疏血通對2型糖尿病合并冠心病患者血漿PAI-1及D-二聚體作用的臨床觀察

張冬梅,陳 明,張后民

(重慶醫科大學附屬第一醫院心內科 400016)

糖尿病明顯增加了心血管病的發病率和死亡率,是心血管疾病主要的危險因素。糖尿病合并冠心病患者有纖溶能力受損,導致血栓及血栓持續狀態的形成[1]。由于糖尿病合并冠心病患者冠脈病變以中、重度病變所占的比例顯著增高、三支病變多、病變多位于血管遠端等特點,糖尿病合并冠心病患者的血管重建術的難度大大增加,而且患者心功能預后差[2],可能出現嚴重并發癥[3],再狹窄率高,藥物治療仍為糖尿病合并冠心病患者的主要治療手段。其中,抗凝、改善血液高凝低纖溶狀態的治療尤為重要。

疏血通作為經典的活血化淤藥物,其主要成分是地龍、水蛭等,具有較強的抗凝血、抑制血小板聚集、預防血栓形成、溶解血栓的作用,臨床上已廣泛用于冠心病的治療,但確切機制尚未明了。本實驗目的在于觀察疏血通對糖尿病合并冠心病的療效及其對血漿纖溶酶原活化物抑制劑-1(PAI-1)、D-二聚體(DD)的作用,探討疏血通治療糖尿病合并冠心病的機制,為疏血通治療冠心病提供新的研究證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2008年3～9月,觀察本院心內科符合入選標準的糖尿病合并冠心病患者120例,按就診的先后順序,并參考年齡、性別等因素隨機納入治療組及對照組。治療組60例,男 32例,女28例,年齡 55～79歲,平均(67.28±8.07)歲。對照組60例,男 36例,女24例,年齡 45～79歲,平均(69.23±9.51)歲。兩組間年齡、性別等一般臨床資料差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 選擇標準 入選標準:(1)臨床有心絞痛癥狀合并心電圖ST-T改變且冠狀動脈64排CT檢查或冠狀動脈造影確診冠心病(狹窄程度大于或者等于50%,或者狹窄程度達中等以上者)。(2)糖尿病診斷符合WHO 1999年診斷標準,糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖大于或等于11.1mmol/L;空腹血漿葡萄糖大于或等于7.0mmol/L;OGT T大于或等于11.1mmol/L;達到三者之一的標準,需重復一次即可診斷。排除標準:(1)嚴重肝腎損害;(2)有疏血通使用的禁忌證;(3)年齡超過80歲;(4)孕婦;(5)有淤血及出血傾向者;(6)急性心肌梗死。

1.3 觀察方法 對照組常規糖尿病飲食及降糖治療,冠心病二級預防(抗凝,降壓,降糖,調脂)基礎治療及并發癥的治療。治療組在對照組治療的基礎上加用疏血通(疏血通6mL加入生理鹽水250mL),療程為2周。抗凝藥物包括阿司匹林、氯吡格雷。降壓藥包括ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑。降糖藥包括5種口服降糖藥及胰島素。調脂藥主要為他汀類。觀察指標為:PAI-1,DD,PT,APTT,INR,心絞痛癥狀的緩解情況,心電圖ST-T改變情況。

1.3.1 心絞痛療效判定 有效:心絞痛疼痛發作次數減少50%～80%,發作程度及持續時間明顯減輕,硝酸甘油消耗量減少;無效:癥狀基本與治療前相同甚至惡化或心絞痛發作次數、程度及持續時間加重,硝酸甘油消耗量增加。

1.3.2 心電圖療效判斷標準 有效:靜息心電圖缺血性ST段壓低恢復0.05mV以上,或恢復正常,T波倒置變淺達50%以上,或T波由平坦轉為直立,嚴重心律失常改善;無效:靜息心電圖與治療前基本相同,或靜息心電圖較治療前加重(ST段較治療前壓低大于或等于0.5 mV,倒置T波加深大于或等于50%,或直立T波平坦,平坦 T波倒置,出現嚴重心律失常)[4]。

1.3.3 標本采集 患者入院第2天及治療2周后分別采用枸櫞酸鈉抗凝試管和EDTA抗凝管抽取清晨空腹靜脈血各2mL。枸櫞酸鈉抗凝試管靜脈血送往檢驗科查凝血象(包括DD,PT,APTT,INR)。EDTA抗凝管靜脈血離心(1 000r/min×15min)后抽取上清液,于-80℃低溫冰箱保存統一檢測PAI-1。PAI-1檢測用 ELISA法〔試劑盒用 Uscn Life Science﹠Technology Company的96孔“人纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)酶聯免疫分析試劑盒”,產品編號:E0532h〕,檢測步驟嚴格按試劑盒說明書進行。酶標儀用BIO-TEK Instruments,INC.ELX 800 NB由重慶醫科大學第一附屬醫院中心實驗室提供。

1.4 統計學方法 采用SPSS 11.0統計軟件進行統計學分析。所有符合正態分布的計量資料以表示,采用 t檢驗;計數資料采用χ2檢驗,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前 PAI-1、DD、PT、APTT、INR值的比較 治療前兩組患者指標組間比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性(表1)。

表1 兩組治療前指標比較

表1 兩組治療前指標比較

*:與對照組比較,P＞0.05。

項目 對照組 治療組n 60 60 PAI-1(mmol/L)5.54±1.38 6.33±1.73*DD(μ mol/L)180.10±77.8 220.70±106.2*PT(s)12.28±0.52 11.86±0.83*APTT(s)25.53±6.09 23.33±3.38*INR 1.00±0.06 0.98±0.07*

2.2 兩組PAI-1在治療前后比較 治療組PAI-1在治療后明顯下降,前后比較具有統計學意義(P＜0.05),對照組PAI-1治療前后差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組間治療后比較差異有統計學意義(P＜0.05),見表 2。

2.3 兩組治療前后DD比較 治療組中15例(25%)患者DD值治療后較治療前升高,但差異無統計學意義(P＞0.05),45例(75%)患者治療后較治療前降低,差異具有統計學意義(P＜0.05),而對照組治療后較治療前DD值的變化差異無統計學意義(表3)。

表2 兩組治療前后PAI-1比較,mmol/L)

表2 兩組治療前后PAI-1比較,mmol/L)

項目 對照組 治療組n 60 60治療前PAI-1 5.54±1.38 6.33±1.73治療后PAI-1 6.42±1.74 5.40±1.46

表3 兩組治療前后DD比較,μ mol/L)

表3 兩組治療前后DD比較,μ mol/L)

治療組項目 對照組(n=60)n=15 n=45治療前DD 256.53±288.69 142.67±83.62 220.54±108.39治療后DD 223.31±121.44 212.56±90.58 161.26±73.66

2.4 兩組治療前后 PT、APTT、INR的比較 治療組 PT、APT T、INR在治療后較治療前延長,差異具有統計學意義,且兩組間治療后比較差異有統計學意義,而對照組PT、APT T、INR治療后較治療前差異無統計學意義。

2.5 兩組治療前后心絞痛癥狀及心電圖ST-T改善情況 治療組心絞痛癥狀改善有效率為92%,對照組改善有效率為83%,組間比較差異有統計學意義;治療組心電圖ST-T改善率為60%,對照組心電圖ST-T改善率為52%,組間比較差異有統計學意義。

3 討 論

糖尿病合并冠心病是危害人類健康的重要疾病之一,近年來發病率越來越高。2型糖尿病患者80%會發生或死于心血管病等大血管并發癥,其發生冠心病的危險性是非糖尿病患者的2～4倍。糖尿病合并冠心病患者冠脈病變復雜嚴重,從冠狀動脈病變特點來看,2型糖尿病合并冠心病患者冠狀動脈病變有以下特點:(1)以雙支、三支血管病變發生率高[5];(2)以左回旋支最為顯著,而右冠狀動脈病變特征性地高于非糖尿病者[6];(3)以彌漫性病變、小血管病變多見[7-8];(4)以病變嚴重、冠脈嚴重狹窄和完全狹窄較多;(5)以出血、斑塊潰瘍及冠脈內血栓、鈣化多見[9]。基于糖尿病合并冠心病患者血管病變的這些特點,藥物以外的治療手段治療效果有限。藥物治療仍為糖尿病合并冠心病患者重要治療方法。

疏血通注射液是傳統中藥水蛭與地龍的精制萃取液,其有效成分為水蛭素和蚓激酶樣物質。天然水蛭素是從水蛭及其唾液中提取的活性成分,是凝血酶特異性抑制劑;天然蚓激酶是從地龍中提取的具有纖溶活性的多酶組分,蚓激酶有類t-PA的作用,與纖維蛋白有特殊的親和力,與纖維蛋白結合后可使其迅速降解,有很強的纖溶作用。

本實驗中加用疏血通治療的治療組PAI-1較治療前降低(P＜0.05),PT、APTT、INR較治療前延長(P＜0.05),且在正常范圍內,這與相關研究一致[10-12]。而未使用疏血通的對照組治療前后PAI-1、PT、APTT、INR無明顯變化;DD值在治療組中25%患者治療后較治療前升高,但差異無統計學意義(P＞0.05),75%患者治療后較治療前降低,差異具有統計學意義(P＜0.05),而對照組DD值治療前后無明顯變化。

血漿PAI-1水平測定可作為反映體內纖溶活性、臨床判斷動脈粥樣硬化病變的穩定性及程度的一個良好指標,對評估大血管病變患者的預后和療效具有一定的價值[13]。血漿PAI由Brakman和Astmp于1963年首先在孕婦血漿中發現。PAI有4種類型:內皮細胞型PAI(PAI-1)、胎盤型PAI(PAI-2)、尿型PAI(PAI-3)和protease-nexin(PAI-4),其中起重要作用的是PAI-1。PAI-1是纖溶系統的主要調節因子,有多個來源,包括血管內皮、脂肪組織及肝臟,相對分子質量為50kd,由379個氨基酸殘基組成,是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的一員,其活性在清晨最高,下午和晚上較低。血管內纖維蛋白的清除主要靠纖溶酶來調節,后者是由t-PA和u-PA作用于纖溶酶原形成,而PAI-1可抑制t-PA和u-PA的活性。血漿纖維蛋白溶解作用的關鍵環節是血纖維蛋白溶酶原的活化,而血漿纖維蛋白溶酶原的活化又受t-PA和PAI-1平衡的調節,因此,t-PA和PAI-1的不平衡會導致血栓事件的發生,PAI-1的過量、纖維蛋白溶解的減少與心血管事件的增加有關[14]。PAI-1參與動脈粥樣硬化發生、發展,與冠心病的發生、發展有著明確的相關性,是冠心病的危險因子之一。研究表明,PAI-1在冠心病患者與非冠心病患者中的表達水平存在差異。Ann Smith等在對2 398例男性持續13年觀察PAI-1與冠心病相關性的前瞻研究中與正常對照組相比較,冠心病組中PAI-1表達水平明顯增加。糖尿病患者亦存在高凝狀態及纖溶蛋白溶解異常,糖尿病合并大血管病變者PAI-1水平明顯增高[15]。Takazoe等研究發現,血漿PAI-1濃度升高者發生CHD的危險性增加10%,而糖尿病伴高PAI-1活性患者發生CHD的危險性是低PAI-1活性非糖尿病患者的4.2倍。PAI-1升高在出現糖尿病心、腦血管病變之前就已存在,并隨糖尿病病情加重、血管并發癥的出現而進行性升高。血漿中PAI-1濃度增高可以引起血液中纖溶作用減弱,纖維蛋白沉積,而且高表達的PAI-1可以影響血管壁的重塑。免疫組化研究發現,從2型糖尿病患者冠狀動脈中獲得的動脈硬化物質中PAI-1的含量比非糖尿病者高,且與動脈硬化程度呈正相關。2型糖尿病患者血液中和血管壁中的PAI-1濃度增加,為血栓形成提供了不穩定動脈粥樣硬化斑塊發展的條件,使糖尿病患者更易發生斑塊破裂和急性冠脈綜合征。本實驗中,在糖尿病合并冠心病這一高凝狀態的患者中,疏血通的治療使得PAI-1濃度明顯降低,提示疏血通的治療使得糖尿病合并冠心病患者的高凝狀態得以改善,對減少血管病變及血栓事件有益。

DD是纖維蛋白單體經交聯、纖溶酶水解產生的特異性降解產物,在血栓形成過程中,纖維蛋白形成是必然的過程,只要機體血管內有活動的血栓形成及纖維溶解活動就會有DD的產生,即使很小的血凝塊亦能產生DD。DD是判斷血栓形成的指標之一,其水平升高反映機體處于高凝狀態和繼發性纖溶亢進階段,血漿DD濃度升高是急性血管內血栓形成的預測指標之一,可作為體內高凝和新鮮血栓形成及溶栓療效的標志物之一;DD濃度的降低提示患者高凝低纖溶狀態的改善。糖尿病合并冠心病患者處于慢性高凝低纖溶狀態,DD濃度不僅與患者的高凝低纖溶狀態有關,與體內有無新鮮血栓的形成亦有關系,如2型糖尿病微血管病變患者較單純2型糖尿病患者血漿DD水平高,且與微血管病變的程度呈正相關[16];不穩定型心絞痛及心肌梗死患者較穩定型心絞痛患者血漿DD水平高。因此,糖尿病合并冠心病患者根據其有無糖尿病微血管病變及冠心病的不同類型,其機體狀態有所不同,有的患者體內有新鮮血栓的形成,產生繼發性纖溶,導致DD水平升高;有的患者體內無新鮮血栓形成,僅為高凝低纖溶狀態的存在,待高凝低纖溶狀態改善后,DD水平就表現為下降。本實驗中治療組DD水平變化存在不一致的結果,考慮與入選患者的機體狀態不同有關。治療組中25%患者治療后較治療前升高,差異雖無統計學意義,仍可考慮為入選患者體內有新發微血栓形成,繼發性纖溶產生及疏血通的溶栓作用,使得微血栓溶解,從而導致患者血漿DD水平升高;但 75%患者治療后較治療前降低,考慮為入選患者體內無微血栓的形成,僅為高凝低纖溶的狀態,疏血通的治療使得患者的高凝低纖溶狀態改善,從而使得患者血漿DD水平降低。

PT、APTT、IN R值是反映凝血功能的指標,其縮短表明血液正處于高凝血狀態,其延長提示高凝狀態得以改善。2型糖尿病患者存在凝血功能紊亂,而凝血功能紊亂與動脈硬化、血栓形成等密切相關,從而促使2型糖尿病患者血管并發癥的發生和發展,2型糖尿病合并心血管病變者的APTT較健康者明顯縮短[17]。本實驗中經疏血通治療的治療組PT、APT T、INR較治療前延長,提示疏血通的治療使得糖尿病合并冠心病患者的高凝狀態得以改善,降低了血栓進一步形成的風險。

[1]李小鷹.糖尿病合并冠心病的病理基礎與臨床特點[J].中華老年多器官疾病雜志,2004,3(1):8.

[2]吳學君.2型糖尿病合并冠心病臨床特點分析[J].中國醫藥導報,2008,5(8):169.

[3]王旭開,楊成明,王紅勇.老年性糖尿病合并冠心病患者PTCA+支架植入術嚴重并發癥分析[J].重慶醫學,2004,33(10):1503.

[4]陶登保,況佩君,程文林.疏血通聯合低分子肝素鈉治療不穩定型心絞痛的臨床觀察[J].中國醫藥導報,2007,4(28):46.

[5]Uddin SN,Malik F,Bari M A,et al.Angiographic severity and extent of coronary artery disease in patients with type2 diabetes mellitus[J].Mymensingh Med J,2005,14(1):32.

[6]周英,彭道地.冠心病合并2型糖尿病患者的臨床及冠脈造影特點分析[J].中國現代醫學雜志,2006,16(7):1074.

[7]Imad J,伍衛,王景峰,等.冠心病合并2型糖尿病患者的臨床及冠狀動脈造影特點[J].中山大學學報,2005,23(3):1672.

[8]閆麗儒.2型糖尿病的冠心病患者臨床和冠狀動脈病變特點分析[J].中國全科醫學,2006,9(6):460.

[9]李勇.2型糖尿病合并冠心病冠脈造影特點和支架植入治療進展[J].實用臨床醫學,2008,9(3):136.

[10]郭宏杰,張憲生.疏血通注射液對凝血功能的影響[J].中國現代醫學雜志,2007,17(19):2380.

[11]賈敏,李再波.疏血通注射液對冠心病患者介入治療前后D-二聚體變化的作用[J].國際中醫中藥雜志,2008,30(1):10.

[12]韓麗英,劉璐,楊玉香.疏血通對不穩定型心絞痛患者血液高凝狀態的影響[J].邯鄲醫學高等專科學校學報,2005,18(5):414.

[13]崔克勤,蘇勝偶,尹博英,等.2型糖尿病合并冠心病與血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1水平的相關性研究[J].臨床薈萃,2006,21(16):1150.

[14]Agirbasli M.Pivotal role of plasminogen-activator inhibitor-1 in vascular disease[J].Chemport,2005,59(1):102.

[15]蘇欽峰,趙玉蘭.2型糖尿病患者纖溶系統的變化與大血管病變的相關性研究[J].醫藥論壇雜志,2007,28(11):34.

[16]顧琳萍,崔為發.2型糖尿病微血管并發癥患者PAI-1、D-二聚體和vWF檢測的臨床意義[J].醫學綜述,2008,14(3):436.

[17]宗士剛,段靜虹.2型糖尿病患者血管并發癥與凝血指標變化的分析[J].大理學院學報,2006,5(12):20.