白細胞介素-8與冠狀動脈病變程度的關系

何文一,覃 數,張冬穎

(重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科 400016)

越來越多的證據表明冠狀動脈粥樣硬化是一個慢性反復炎性因子侵襲的過程,炎癥在冠心病的發生、發展和預后過程中起到了重要的作用。同時炎癥反應也可以引起動脈粥樣硬化斑塊從穩定向不穩定狀態轉化。炎性細胞因子是一類主要由免疫系統生成的生物活性肽,可介導多種免疫反應,其中白細胞介素作為反映免疫炎癥的指標,其升高水平與心血管事件顯著相關[1-2]。M eier和Thalmann[3]認為多種炎癥因子參與動脈粥樣硬化,白細胞介素-8(IL-8)也包括其中,并起到了促炎的作用。本研究根據冠狀動脈(簡稱冠脈)病變不同程度分組,按照改良的Gensini評分,探討IL-8的水平與冠脈病變程度的相關性。

1 臨床資料

1.1 對象與分組 2006年5月至2008年10月在重慶醫科大學附屬第一醫院接受冠狀動脈造影的395例患者,記錄所有患者年齡、身高、體重、收縮壓、舒張壓、心率;詢問患者既往高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史等;同時作生化及心臟彩超檢查。排除標準包括心肌病、心內膜炎、心瓣膜病、結締組織病、腫瘤、肝硬化、急慢性感染、創傷以及嚴重的肝腎功能不全等。應用改良Gensini冠脈病變積分[4]:左主干、左前降支、左回旋支及右冠脈按其內徑狹窄程度每支每處均計分,無狹窄為0分,1%～24%狹窄計1分,25%～49%計2分,50%～74%計3分,75%～99%計4分,完全閉塞計5分,左主干病變按2支計算,然后計算出各冠脈狹窄計分之和,即為冠脈病變積分。根據冠脈病變積分分為G0組(冠脈積分為0,即正常對照組)144例、G1組(冠脈積分0～5分)64例、G2組(冠脈積分5～10分)106例、G3組(冠脈積分大于10分)81例。

1.2 檢測方法

1.2.1 生化指標檢查 取患者入院后第1天晨起空腹血,當天送入本院檢驗科測定。生化指標包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白 A(Apo-A)、載脂蛋白 B(Apo-B)、空腹血糖(FBG)、血肌酐(Cr)、尿素氮(Bun)、尿酸(UA)。

1.2.2 IL-8的測定 365例患者造影前(插入股動脈鞘和注射肝素前)采股動脈血5mL,當日離心5 000r/min×5min,抽取上層血清并保存于-20℃冰箱。利用SPSS 17.0統計軟件從每組中隨機抽取約30%的血清,若標本缺失則以同樣統計方法抽取。最后得到的88例標本統一使用ELISA方法檢測。采用上海西唐生物科技公司進口分裝ELISA試劑盒,酶標儀為Thermo公司DENLEY DRAGON Wellscan MK 3型儀器。

1.2.3 造影方法 冠狀動脈造影按常規Jukins法進行,左冠狀動脈至少采用4個以上投照角度、右冠狀動脈至少采用2個以上相互垂直的投照角度進行造影,以充分暴露冠狀動脈各節段。由兩名心臟介入專業醫師對圖像進行判定,冠心病診斷標準:根據CAG結果,≥1支冠狀動脈主要血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈)的管腔狹窄程度大于或等于50%。

表1 各組一般資料比較

表1 各組一般資料比較

a:與G0組比較,P＜0.05;b:與G1組比較,P＜0.05;c:與G2組比較 P＜0.05。never:從不吸煙或者飲酒;ever:既往吸煙或者飲酒,已戒10年以上;current:目前仍然吸煙飲酒或者已戒但未達10年以上。BM I=體重(kg)/身高(m)2。

項目 G0組 G1組 G2組 G3組 P年齡(歲) 58.83±9.64 63.33±9.73a 66.40±7.88ab 65.14±10.60a 0性別(男/女) 70/74 34/30 74/32 58/23 0飲酒史〔n(%)〕 0.047 Never 130(90.2%) 50(78.1%)87(82.1%)63(77.8%)Ever 14(9.8%)13(20.3%)19(17.9%)18(22.2%)Current 0(0%)1(2.6%)0(0%)0(0%)吸煙史〔n(%)〕0.002 Never 102(71.1%)36(56.2%)54(50.9%)35(43.2%)Ever 15(10.6%)12(18.8%)18(17.0%)15(18.5%)Current 27(18.3%)16(25.0%)34(30.1%)31(38.3%)高血壓史〔n(%)〕 54(37.5%)35(54.7%)60(56.6%)48(59.3%)0.003糖尿病史〔n(%)〕 11(7.6%)13(20.3%)20(18.9%)23(28.4%)0.001 BMI 24.61±3.31 24.16±3.24 23.65±3.34 24.23±3.28 0.361 SBP(mm Hg)122.25±13.76 125.38±13.50 127.90±15.98a 127.10±15.58a 0.016 DBP(mm Hg)72.39±7.73 74.69±7.31 75.17±8.87a 73.85±7.57 0.151

表2 各組生化指標比較

表2 各組生化指標比較

a:與G0組比較,P＜0.05;b:與G1組比較,P＜0.05;c:與G2組比較,P＜0.05。

項目 G0組 G1組 G2組 G3組 P TC(mmol/L)4.56±1.06 4.32±1.05 4.61±1.08 4.67±1.26 0.285 TG(mmol/L)1.64±0.85 1.78±1.21 1.89±1.07 1.73±1.25 0.381 HDL-C(mmol/L)1.21±0.34 1.18±0.38 1.11±0.49 1.09±0.33 0.103 LDL-C(mmol/L)2.71±0.79 2.45±0.77a 2.76±0.84b 2.79±1.03b 0.101 ApoA(mmol/L)1.24±0.24 1.21±0.18 1.16±0.23 1.08±0.20ab 0.007 ApoB(mmol/L)0.79±0.18 0.78±0.19 0.88±0.33a 0.85±0.26 0.16 ApoB/A 0.66±0.20 0.66±0.17 0.77±0.28a 0.81±0.30ab 0.004 TC/HDL 3.96±1.13 3.90±1.30 4.43±1.19ab 4.55±1.59ab 0.001 BUN(mmol/L)5.69±1.55 6.39±2.29a 5.93±1.79 6.62±2.58ac 0.005 Cr(mmol/L)74.51±16.95 80.53±21.95a 84.97±21.81a 91.58±23.45abc 0 UA(mmol/L)317.32±102.51 353.55±82.99a 355.00±94.65a 349.60±106.18a 0.01 FBG(mmol/L)5.44±0.97 5.82±1.13 6.25±2.29a 6.53±2.46ab 0.009

1.3 統計學方法 所有資料采用SPSS 17.0軟件包進行統計分析。計量資料以表示,兩組之間比較采用單因素方差分析,多組間的兩兩比較采用LSD及SNK法。計數資料以頻數和百分數表示,兩組之間采用χ2檢驗。相關性分析采用偏相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 各組一般資料情況 各組基本資料比較發現,隨著年齡、收縮壓升高冠狀動脈病變程度越來越重,男性患者冠脈病變程度重于女性患者,具有吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史的患者冠脈病變程度更重,組間的差異具有統計學意義(P＜0.05);BMI、舒張壓在組間的差異無統計學意義(P＞0.05),見表1。

2.2 各組生化指標比較 各組生化指標比較發現,伴隨冠狀動脈病變的加重,ApoA、ApoB/A、TC/HDL-C、BUN、Cr、UA、FBG在4組間的分布有逐漸增高的趨勢(P＜0.05);而 TC、TG、HDL-C、LDL、ApoB在4組中的分布差異無統計學意義,與冠脈病變程度無明顯相關(P＞0.05),見表2。

2.3 IL-8水平與改良Gensini積分的比較 測得血清IL-8水平從 G1～3組分別為(320.06±243.19)pg/mL、(983.40±579.09)pg/mL、(1 401.61±645.05)pg/mL,G0組測得值為(473.14±202.97)pg/mL。多組間采用LSD及SNK法分析,結果發現在冠心病患者中隨著Gensini積分的增高,IL-8的水平有逐漸增高的趨勢。且在兩組之間采用單因素方差分析比較,發現 P=0.03。G2、G3組與G1組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。但在G0組和冠脈病變較輕的患者中IL-8水平差異無統計學意義。

2.4 IL-8與Gensini評分的相關性 采用偏相關分析的方法,控制冠心病其他易患因素包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、血壓、血脂、血糖水平的影響后,IL-8與冠狀動脈病變嚴重程度的偏相關系數為r=0.029(P＞0.05)。

3 討 論

本研究結果顯示,隨著冠狀動脈病變程度增加,IL-8水平有逐漸增高的趨勢,在冠狀動脈中重度狹窄時,IL-8增高的水平較顯著,與國內外研究結果相似。如:文美等[5]在研究IL-8與冠脈病變支數的關系時,將冠心病患者分為多支病變組、雙支病變組和單支病變組,發現IL-8水平多支病變高于雙支病變,雙支病變高于單支病變。目前在國內外研究IL-8這一炎癥細胞因子與冠心病的實驗中,大多數按照冠心病的不同類型,分成急性心肌梗死組、不穩定型心絞痛組和穩定型心絞痛組或者正常對照組,比較組間IL-8水平的差異,并得到陽性結果[6]。本研究按照改良Gensini評分將患者分成正常對照組(G0)、輕度病變組(G1)、中度病變組(G2)、重度病變組(G3),再檢測各組IL-8的水平,發現IL-8在冠脈病變越重的患者中水平越高。既往已有大量研究證實動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病,以動脈壁進行性脂質沉積、炎性細胞和平滑肌細胞浸潤及細胞外基質重構為特征。同時在動脈粥樣硬化斑塊中可見大量的炎性介質如細胞因子、生長因子、炎性脂質等表達。IL-8作為一項重要的炎癥細胞因子,能夠誘導T淋巴細胞、單核細胞黏附,促進內皮細胞、平滑肌細胞的遷移增殖,參與血管新生及泡沫細胞、斑塊形成,最終導致動脈粥樣硬化斑塊的形成[7-8]。

然而,在本研究中G0組IL-8水平與冠脈病變組比較均無明顯差異,與文獻報道不相符,Rothenbacher等[9]對比了慢性冠心病患者與正常對照患者血清IL-8的水平,發現IL-8水平在冠心病患者中明顯高于正常對照組。造成這一差異可能因為Rothenbacher研究樣本較大(共784例),其冠心病組排除了診斷冠心病超過2年以上的患者,而本研究所選對照組樣本量較少,在冠脈病變的3組中并未排除長期慢性冠心病患者,并且未能進一步將患者根據冠心病危險因素分層比較所致。

本研究發現控制冠心病其他易患因素[10],包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史及血壓、血脂、血糖水平的影響后,IL-8與冠狀動脈病變程度之間無相關性,IL-8不能作為判斷冠狀動脈病變程度的獨立預測因素。這與新近公布的MONICA/KORA研究結果相似[11]。該研究是一項大規模的前瞻性研究,檢測了正常對照組(381例)和冠心病組(1 977例)血清IL-8水平,平均隨訪11年后,結果顯示:在校正年齡、性別影響之后,IL-8仍然是冠心病發病的危險因素,而在更進一步的控制心血管及免疫危險因素之后,發現IL-8水平升高不能作為冠心病發病的獨立預測因素。這項研究說明IL-8水平增高不能預測冠心病的發病,但是并未對IL-8增高與冠脈病變程度是否相關作進一步研究。目前大多數研究僅涉及了IL-8與冠心病的發病、預后及并發癥的關系,如:Qi等[12]等在研究121例冠心病患者經介入治療后1個月內的早期并發癥(包括突發閉塞、早期復發的缺血、心肌梗死、心源性休克以及靶血管血運重建術等)發生情況與IL-8之間的關系時,發現合并早期并發癥的患者血清IL-8水平明顯高于未發生并發癥的患者。本研究雖然得到陰性結果,但本研究檢測樣本較小,為回顧性分析,未能檢測IL-8動態水平是否隨著冠脈病變程度加重繼續升高,因此并不能完全肯定IL-8水平與冠狀動脈病變程度無相關。

有相當一部分的研究已經證實IL-8參與冠心病的發生發展過程,同時也對冠心病患者的預后產生影響,本研究結果說明在IL-8水平增高,尤其是合并冠心病其他易患因素時,冠狀動脈病變程度更加嚴重。IL-8水平增高僅僅是冠狀動脈粥樣硬化的伴隨現象還是其獨立危險因素還需進一步研究。

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