經皮冠狀動脈介入術后患者血小板抑制率的血栓彈力圖測定

布倫 ,唐發寬 ,齊幟 ,華寧,陸宏

阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療已經成為經皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者常規的治療方案,但仍有相當一部分患者會復發缺血事件。近年來,與臨床缺血事件發生可能有關的抗血小板藥物的抵抗現象越來越引起人們的重視。研究表明,阿司匹林和氯吡格雷的抵抗會同時存在[1]。血栓彈力圖(thrombelastography,TEG)可以對血液中的凝血、血小板聚集、纖溶等變化進行全過程動態監測,在冠心病抗栓治療、評估血小板活性和觀察抗血小板聚集效果等方面能夠起到不可替代的作用。本研究應用TEG方法測定服用阿司匹林和氯吡格雷后的血小板抑制率,探討其與PCI術后患者復發缺血事件的相關性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 2008年9月～2009年6月在本院心內科住院并行擇期PCI手術的患者118例,其中穩定型心絞痛患者71例,不穩定型心絞痛患者47例。所有患者術前至少提前72 h服用阿司匹林腸溶片(德國拜耳公司)和氯吡格雷(賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司)。服用方法:阿司匹林腸溶片300 mg/d,PCI術后1個月改為100 mg/d,均早餐后服用;氯吡格雷首次負荷量300 mg,以后75 mg/d,早餐后服用。入選患者同時常規服用他汀類、硝酸酯等藥物。排除標準:①2周內發生的急性心肌梗死;②對阿司匹林或氯吡格雷有禁忌癥;③凝血酶原時間(PT)超過正常115倍;④血小板低于100×109/L;⑤有出血病史;⑥貧血(血紅蛋白低于100 g/L);⑦腎功能不全(血肌酐＞221 μ mol/L)。

1.2 方法 使用5000型TEG凝血分析儀(美國Haemoscope公司),試劑包括高嶺土(含1%Kaolin液)、激活劑F(由蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子混合而成)、花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)。PCI術后3 d晨起空腹抽靜脈血,置含3.13%檸檬酸鈉和肝素鉀的采血管內,2 h內應用TEG分析儀進行檢驗。AA和ADP誘導的血小板抑制率由計算機軟件根據以下公式計算:

1.3 隨訪 對患者進行6個月隨訪,隨訪方式包括住院及門診隨診、電話訪問,以確定不良缺血事件的發生。缺血事件定義為致死或非致死性心肌梗死、急性或亞急性血栓、需要再次住院治療的不穩定心絞痛、腦卒中等。根據有無再發缺血事件,將患者分為缺血事件組和非缺血事件組兩組。

1.4 統計學方法 應用SPSS 11.0軟件進行統計學分析,計量資料以(±s)表示,組間均數比較采用t檢驗;計數資料組間比較采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 臨床缺血事件 隨訪期間22例(18.6%)發生缺血事件,其中亞急性血栓6例,需要住院治療的不穩定心絞痛15例,腦卒中1例。所有事件均發生在阿司匹林和氯吡格雷治療期間。

2.2 兩組患者臨床資料的比較 缺血事件組和非缺血事件組在臨床特征及介入治療情況等方面均無顯著性差異。見表1。

表1 兩組患者臨床特征及介入治療情況的比較(例)

2.3 血小板抑制率 缺血事件組與非缺血事件組相比較,AA誘導的血小板抑制率無顯著性差異(P＞0.05),而ADP誘導的血小板抑制率明顯減低(P＜0.01)。見表2。

表2 兩組患者血小板抑制率(%)

3 討論

近年來,雙聯抗血小板治療作為冠心病患者PCI術后常規用藥,已為當今臨床心血管專科醫生所普遍應用。而臨床上仍有一部分患者會復發臨床缺血事件[2]。阿司匹林和氯吡格雷的抵抗現象引起人們越來越多的關注。

改進后的TEG通過加入激活劑F因子來產生纖維蛋白網(MA值反映纖維蛋白水平)。當加入血小板激活劑AA或ADP后,會激活未被抗血小板藥物抑制的血小板,并與纖維蛋白聯結形成血凝塊,此MA值反映纖維蛋白和活化的血小板共同形成的血凝塊強度。而服用阿司匹林(AA抑制劑)、氯吡格雷(ADP抑制劑)可以抑制部分血小板。因此,通過對比MA值,就可以計算出未被抑制的血小板比例,從而計算出抗血小板藥物的作用大小。由于TEG測量的血小板功能是以血栓的形成作為觀察指標,因此結果更穩定,重復性更好,也更接近臨床。

本研究顯示,冠心病患者PCI術后缺血事件的發生與對氯吡格雷藥物的抵抗具有相關性;阿司匹林對血小板的抑制率在兩組患者間無顯著性差異,可能與患者對該藥物抵抗發生率較低,本研究入選的病例數有限相關。Lev等用TEG對150例擇期PCI患者研究發現,阿司匹林抵抗發生率為9%～15%,氯吡格雷的發生率為24%[3],與本研究結果相近。

一些研究也顯示,血小板抑制的不足與冠狀動脈支架后血栓形成和臨床的缺血事件有關。2005年公布的CREST研究顯示,與無支架內血栓患者相比,發生支架內血栓患者的ADP誘導的血小板聚集率明顯升高[4]。Wenaweser等發現,發生支架內血栓的患者,有52%呈現對阿司匹林和氯吡格雷抵抗[1]。Matetzky等報道,對于接受急診PCI的ST段抬高型急性心肌梗死的患者,ADP誘導的血小板聚集率大于75%者其半年內再發生心血管事件的可能性高達40%[5]。

由此可以推斷,對于阿司匹林、氯吡格雷發生抵抗的患者,增加藥物劑量,或加用其他抗血小板藥物,可能是減少該類患者冠脈事件發生的解決途徑。當然,這還有待于進一步的臨床試驗研究。

[1]Wenaweser P,Dorffler MJ,Imboden K,et al.Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy[J].J Am Coll Cardiol,2005,45:1748-1752.

[2]Gurbel PA,Bliden KP,Guyer K,et al.Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting:results of the PREPARE POST-STEN TING Study[J].J Am Coll Cardiol,2005,46(10):1820-1826.

[3]Lev EI,Patel RT,Maresh KJ.Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention:the role of dual drug resistance[J].J Am Coll Cardiol,2006,47:27-33.

[4]Gurbel PA,Bliden KP,SamaraW,et al.Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis:results of the CREST Study[J].J Am Coll Cardiol,2005,46:1827-1832.

[5]Matetzky S,Shenkman B,Guetta V,et al.Clopidog rel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction[J].Circulation,2004,109:3171-3175.