超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)Rho激酶抑制劑治療缺血性心肌病心力衰竭

羅瑞英,劉麗梅,強(qiáng)劍穎,林 杰,朱紹亨

缺血性心肌病為心肌的血供長(zhǎng)期不足,心肌組織發(fā)生營(yíng)養(yǎng)障礙和萎縮,或大面積心肌梗死后,纖維組織增生使心臟逐漸擴(kuò)大而發(fā)生的心力衰竭,臨床預(yù)后差。最近研究發(fā)現(xiàn),心肌細(xì)胞內(nèi)Rho/Rho激酶表達(dá)與缺血性心肌病心力衰竭密切相關(guān)[1]。Rho激酶抑制劑鹽酸法舒地爾通過(guò)阻斷Rho/Rho激酶信號(hào)通路而起到抗心力衰竭作用[2]。2008年6月—2010年1月利用多普勒超聲心動(dòng)圖進(jìn)行了相關(guān)療效評(píng)價(jià),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2008年6月—2001年1月符合入選條件的住院缺血性心肌病患者80例,年齡56歲～76歲。入選標(biāo)準(zhǔn):行冠脈造影術(shù)明確診斷冠心病;心臟明顯擴(kuò)大;頑固性心力衰竭。除外心肌梗死并發(fā)癥(乳頭肌功能不全、室壁瘤、室間隔穿孔)引起的心力衰竭,其他心臟病或其他原因所致的心臟增大和心肌收縮無(wú)力。其中心肌梗死48例,不穩(wěn)定型心絞痛32例。將患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,各40例。兩組臨床資料基本相同(P＞0.05),具有可比性。

1.2 用藥方法 對(duì)照組予常規(guī)治療,包括應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、低分子肝素、利尿劑、洋地黃、硝酸酯類(lèi),連續(xù)1個(gè)月。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,加用5%葡萄糖250 mL+鹽酸法舒地爾(川威,天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))60 mg靜脈輸注,每日1次,滴速＜30/min,連續(xù)1個(gè)月。常規(guī)用藥劑量各組均可根據(jù)臨床情況調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前當(dāng)日和治療后1個(gè)月末進(jìn)行彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查。觀察比較兩組治療前后左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心室收縮末期容積(LVESV)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。用藥過(guò)程中觀察并記錄患者癥狀、體征、心率、血壓及不良反應(yīng)。治療前后均常規(guī)測(cè)定血電解質(zhì)、血脂、血糖、肝功能、腎功能及心電圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用 t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 多普勒超聲心動(dòng)圖結(jié)果 兩組經(jīng)治療后均能有效改善缺血性心肌病心力衰竭。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較(±s)

組別 n LVESD(cm)LVESV(mL)LVEF(%)對(duì)照組 治療前 40 6.0±0.9 183±56 32±8治療后 40 5.8±1.2 160±451) 38±111)治療組 治療前 40 6.0±1.1 182±61 30±9治療后 40 5.3±0.81)2) 136±541)2) 44±101)2)與本組治療前比較,1)P＜0.05;與對(duì)照組治療后比較,2)P＜0.05

2.2 不良反應(yīng) 兩組在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

3 討 論

小分子GTP結(jié)合蛋白是一種在細(xì)胞功能調(diào)節(jié)過(guò)程中起關(guān)鍵作用的單體G蛋白分子。Rho是一種小分子G蛋白。Rho激酶(Rho-associated coiled-coil forming protein serine/threonine kinase,ROCK)是最早發(fā)現(xiàn)的Rho效應(yīng)物,ROCKs的激活本身可將肌球蛋白輕鏈磷酸化而發(fā)生肌絲收縮作用,同時(shí)也能將肌球蛋白輕鏈磷酸酶磷酸化,從而使肌球蛋白輕鏈磷酸酶脫磷酸失活,阻止磷酸化的肌球蛋白輕鏈脫磷酸失活,間接促進(jìn)肌球蛋白輕鏈磷酸化而促進(jìn)肌絲收縮。張曼等[3]研究發(fā)現(xiàn),心力衰竭大鼠隨著心功能的惡化,心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度明顯升高,RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)。將Rho激酶抑制劑應(yīng)用于心衰大鼠,可減輕心肌肥大,改善心功能,說(shuō)明Rho激酶抑制劑可有效抑制心血管重構(gòu)[4]。Rho激酶抑制劑降低RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)的同時(shí),心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度卻無(wú)明顯變化,提示RhoA/Rho激酶信號(hào)通路與心衰密切相關(guān),這是Rho激酶抑制劑改善心衰癥狀的主要機(jī)制[3]。可見(jiàn)Rho激酶抑制劑通過(guò)阻斷Rho激酶對(duì)肌球蛋白輕鏈磷酸酶的抑制作用,維持Ca2+的穩(wěn)定性,可拮抗多種物質(zhì)誘導(dǎo)的血管收縮,有效擴(kuò)張血管,改善心力衰竭。

法舒地爾是最早發(fā)現(xiàn)的小分子Rho激酶抑制劑[5],具有較強(qiáng)的平滑肌松弛作用,對(duì)肌球蛋白輕鏈激酶(MLCK)具有抑制作用。法舒地爾與ATP競(jìng)爭(zhēng)Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn),以競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用阻斷Rho激酶的活性,肌球蛋白結(jié)合亞基磷酸化水平途徑促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮,糾正了RhoA、Rho激酶的過(guò)度表達(dá),在明顯改善心功能的同時(shí),心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+卻無(wú)明顯變化[6],是完全不同于傳統(tǒng)細(xì)胞膜鈣通道阻滯藥。T suyoshi等[7]在結(jié)扎大鼠的左冠狀動(dòng)脈引起急性心肌梗死的模型中,心肌梗死之后引起的心力衰竭與Rho激酶的表達(dá)是正向調(diào)節(jié)的,應(yīng)用法舒地爾控制細(xì)胞因子的表達(dá)可以明顯抑制心肌梗死后引起的左心室心肌肥厚、重構(gòu)和心力衰竭的出現(xiàn)。

本組資料顯示,在常規(guī)抗CHF治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾,可有效改善CHF患者的心肌收縮舒張功能,能較好地提高CHF的泵功能,這與國(guó)外一些資料的結(jié)論相似[8]。

鹽酸法舒地爾能夠有效抑制Rho激酶的合成,對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用也日益明確,能逆轉(zhuǎn)粥樣硬化冠脈的痙攣、損傷、壓力重構(gòu)等血管疾病的發(fā)展[9],通過(guò)減弱血管炎性反應(yīng)、減少膠原沉積,抑制冠脈重塑、心室重塑,從而對(duì)抗心肌缺血,保護(hù)心肌[10,11],明顯降低心室肥厚指數(shù)、降低心室壁張力、提高心室肌彈性和順應(yīng)性[4],改善血流動(dòng)力學(xué)和抗心力衰竭功能。目前還需要更多的研究去證實(shí)和開(kāi)發(fā)ROCK抑制劑的抗心力衰竭的作用及其在心血管疾病治療中的價(jià)值,進(jìn)一步闡明Rho/ROCK在循環(huán)系統(tǒng)中的作用,將有助于為心血管疾病的有效治療確定新的治療靶點(diǎn)。

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