經顱超聲治療聯合靜脈應用尿激酶改善急性腦梗死的預后

連立飛 李杜娟 黃麗娜 郎鴻志

1)河南科技大學第一附屬醫院神經內科 洛陽 471003 2)華中科技大學同濟醫學院病理學系 武漢 430030

3h內靜脈應用組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)是國際上治療急性期缺血性卒中最有效的方法,然而仍有一半患者留有中到重度的殘疾[1]。目前國內溶栓的方法主要是發病6h內靜脈應用尿激酶(urokinase,UK)[2]。治療時間窗短、再狹窄和增加出血風險很大程度上限制了上述方法的應用。有研究顯示超聲增強了t-PA的溶栓效果且不增加顱內出血風險[3]。我們的前期研究顯示:800kHz、0.25～1.0W/cm2的脈沖超聲波為經顱超聲治療的安全劑量[4],并開展了腦血管病的經顱超聲治療,發現其可為腦血管病提供一種新的治療途徑[5]。因此,在一個三級甲等教學醫院,我們進行了這項前瞻性、單中心、隨機對照的臨床研究,觀察經顱低頻超聲治療聯合靜脈應用UK在急性期缺血性卒中的療效。

1 對象及方法

1.1 研究對象 所有受試對象均來自于2006-08～2009-01河南科技大學第一附屬醫院神經內科住院患者。入選標準:(1)符合中華醫學會神經科學分會《各類腦血管疾病診斷要點》中急性缺血性卒中的診斷標準[6];(2)明顯的神經功能缺損符合大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)分布特點;(3)年齡 18～75歲;(4)發病 6h內;(5)頭顱CT排除顱內出血,且缺血損害的早期征象＜MCA供血區的1/3;(6)無溶栓禁忌證;(7)本人或家屬簽署知情同意書。

1.2 方法 所有滿足納入標準的受試者被隨機分為經顱超聲治療+UK組(治療組)和安慰劑+UK組(對照組)。治療期間出現臨床癥狀加重(NIHSS≥4分),則隨時復查頭顱CT;若病情平穩,則治療后3d內行頭顱CT和(或)頭顱M RA+DWI了解顱內病變和(或)血管狀況。隨機化由未參加超聲治療和臨床治療的工作人員通過隨機數字表實現。所有的受試者或授權的直系親屬在隨機化之前均書面簽署了知情同意書。本研究得到了地區倫理委員會的批準。

1.3 治療 先將治療聲頭置于病變側的顳窗部位,用頭架固定,使用耦合劑以保證超聲透人顱內。2組均給予UK 100萬U溶于生理鹽水100 ml靜滴,30min滴完。對照組在應用UK的同時加用安慰劑治療(佩帶無功率發射聲頭的超聲頭架)。治療組在應用UK的同時加用經顱超聲溶栓治療儀(LHZ型經顱超聲溶栓治療儀,香港康立(國際)科技發展有限公司),持續治療45min。治療超聲聲頭面積為3cm2,超聲波為頻率800kHz、功率 0.75W/cm2的脈沖超聲,照射MCA近段(M 1)和遠端(M2)。2組均根據病情對伴發的高血壓、糖尿病等給予對癥及其他綜合治療。

1.4 療效和預后評定 療效測評由不了解分組的神經科專業醫師進行,采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)分別在治療前、治療后 30min、60min、90min、120min、24 h 和 3 個月時進行評定。采用修訂的Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評估3月時的預后[7]。治療后 3d內行頭顱CT和(或)頭顱M RA+DWI評定顱內病變和(或)血管狀況。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSS 13.0統計軟件包分析,計量資料采用均數±標準差()表示,樣本間比較采用χ2檢驗(Fisher確切檢驗)和單因素方差分析(one-way ANOVA)。顯著性檢驗水準為α=0.05。

2 結果

納入患者80例,其中拒絕溶栓者5例,拒絕參加研究者3例。最后共72例患者進人研究。治療組和對照組各36例,2組患者治療前特點相似(P＞0.05)。見表1。

表1 治療前2組患者臨床資料比較

120min內,每組各有 2例患者出現臨床癥狀加重(NIHSS≥4分),復查頭顱CT無出血。治療3d內行頭顱CT和(或)頭顱MRA+DWI發現每組各有2例患者病變周圍出現少量出血(P＞0.05)。1周內,治療組和對照組分別有3例和2例因占位性腦水腫轉神經外科行去骨瓣減壓術,這5例患者均為完全性前循環梗死。

治療組和對照組在 120min時早期癥狀明顯改善者(NIHSS≥4)分別為9例和3例,差別無統計學意義(P＞0.05)。24 h時癥狀明顯改善者(NIHSS≥4)分別為16例和8例(P＜0.05)。剔除去骨瓣減壓患者,3個月時,33例治療組和34例對照組分別有25例和16例的mRS評分為0～2分(P＜0.05)。研究中3例死亡 ,對照組2例,治療組1例(P＞0.05)。

3 討論

我們的研究顯示800kHz、0.75W/cm2經顱脈沖超聲治療聯合靜脈應用UK明顯改善了急性缺血性卒中的預后(P＜0.05),不增加顱內出血風險(P＞0.05)。提示超聲波的理化作用能夠增強UK介導的溶栓作用和改善預后。

近來,大量的臨床研究表明在急性期缺血性卒中應用2MHz診斷性經顱多普勒超聲能夠增強tPA的溶栓效應[3,8]。另一方面,實驗室資料顯示與高頻超聲相比,不超過1MHz的低頻超聲可能更易穿透顱骨、增強tPA的溶栓作用[9]。我們早在1974年的研究已經發現800kHz、0.25～1.0W/cm2的脈沖超聲波是經顱超聲治療的安全劑量,并率先開展了有效的腦血管病超聲治療[4-5],隨后進行的體外實驗證明800kHz、0.2～0.8W/cm2的超聲與UK合用可顯著提高血栓溶解,且隨超聲功率的增加,溶栓效果亦隨之提高[10],本研究所用超聲參數為我們獨有。

超聲能使血栓溶解,作用機制除機械效應和空化作用外,還與增強纖維蛋白溶解作用有關[11]。超聲能夠誘導纖維蛋白超微結構發生改變,將未交聯的纖維蛋白分解成更小的片段,加速溶栓藥物轉運,增強血栓結合溶栓藥物的親和力[12]。與高頻超聲相比,低頻超聲有很多優點:熱作用低、穿透組織和骨骼的能力強,因此我們選用的是800kHz的低頻超聲。然而,有研究報道低頻超聲增加了顱內出血的發生率[13],我們認為與其研究所用的波束過寬和功率過強有關。也有研究認為低頻超聲可以增強藥物透過血腦屏障的可能性,為新治療方案的出現提供了基礎,也可能改善急性期不適合溶栓患者的預后。

本研究發現治療組在120min時的早期癥狀改善者雖明顯多于對照組,然而差別無統計學意義(P＞0.05);24h后的癥狀改善和3個月時預后有明顯差別(P＜0.05)。國外很多臨床研究應用2 MHz診斷性經顱多普勒超聲的時間多為2h[3,8],且未增加癥狀性顱內出血的風險,上述作用時間明顯長于本研究所采用的45min。因此,若在靜脈應用UK的同時延長經顱超聲治療時間,則有可能進一步改善急性缺血性組卒中的早期癥狀和預后。

我們的研究病例數相對少且是單中心,結論有待多中心研究進一步證實,同時超聲操作者水平也直接影響療效觀察。如果能夠在超聲檢測下直接應用超聲波照射血栓,則效果可能更直觀和明顯。目前已經有正在研發的設備[14],經顱超聲治療能夠改善UK的溶栓效果和預后,為臨床治療急性缺血性卒中提供了新途徑。

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