伏立康唑治療惡性血液病合并侵襲性曲霉病的臨床觀察

張學忠, 蘇定雷, 張秀群, 蘇愛玲, 張 磊, 戴 丹, 徐燕麗

近年來,由于血液病患者長期或反復使用化療藥物、廣譜抗生素以及干細胞移植等,導致侵襲性真菌病的發生率明顯增加。在高危人群中,曲霉病的病死率高達80%,常規治療中,兩性霉素B不良反應大且無口服劑型,伊曲康唑生物利用度低且耐藥性不斷增加,這些已不能滿足臨床治療的需要。

伏立康唑是第二代合成的三唑類抗真菌藥,為氟康唑的衍生物,其抗菌譜廣,口服和靜脈給藥均有很好的抗真菌活性,目前在臨床上已作為侵襲性真菌病的一線用藥,或用于其他抗真菌藥物治療無效的補救治療。為觀察伏立康唑治療血液病患者侵襲性真菌病的療效和安全性,我們對2007年3月至2010年4月期間于我院住院治療的惡性血液病合并侵襲性曲霉病的18例患者進行資料總結,現報道如下。

材料與方法

一、病例

2007年3月至2010年4月期間我院收治的惡性血液病合并侵襲性曲霉病患者18例。其中男11例,女7例,平均年齡(56±14)歲,均接受 1次以上的化療伴中性粒細胞缺乏,所有病例均行CT檢查和血清半乳甘露聚糖(GM)試驗,符合臨床診斷標準,其中1例鼻腔感染,17例肺部感染。

二、臨床診斷標準

參照血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(第3次修訂)[1],臨床診斷至少需符合1項宿主因素,1項主要或2項次要臨床標準和1項微生物標準。宿主因素：①中性粒細胞減少(＜0.5×109/L)超過 10 d;②體溫＞38 ℃,或＜36℃且之前60 d內出現過中性粒細胞減少(10 d以上)或30 d內使用過強效免疫抑制劑;③真菌感染史、移植物抗宿主病等。臨床證據：①下呼吸道感染主要標準為肺CT檢查出以下任何1種征象：光暈征、新月形空氣征、實變區域出現空泡。次要標準為下呼吸道感染癥狀(咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困難等)。②鼻及鼻竇感染主要標準是影像學檢查提示鼻竇部位侵襲性感染,次要標準是上呼吸道癥狀、鼻潰瘍、鼻出血、眶周腫脹、上頜竇壓痛等。微生物學標準為2次以上血清GM試驗陽性。

三、治療方法

所有病例臨床診斷后先靜脈給藥,然后口服給藥維持,伏立康唑第1天400 mg/次,12 h靜脈滴注,第2天起200 mg/次,12 h靜脈滴注方案治療,并根據病情10～15 d后改為口服維持治療,劑量200 mg,每天 2次,療程 4～12周,具體療程根據患者情況決定,另外有5例患者先用伊曲康唑靜脈給藥治療1周未見臨床癥狀好轉,后改用伏立康唑治療。治療期間每周復查1次CT和血清GM試驗,根據病情檢查3～5次。

四、療效的判斷

臨床療效 根據患者感染的癥狀和體征改善情況,分為痊愈(全部消失)、顯效(絕大部分改善)、進步(中度改善)和無效(無變化或惡化)。痊愈：癥狀和體征完全消失,影像學表現完全消失。顯效：絕大部分癥狀和體征改善和消失,至少50%影像學表現改善或消失。進步：癥狀和體征中度改善,但影像學表現少于50%改善或消失。無效：臨床癥狀和體征無變化或惡化。使用伏立康唑治療后觀察患者的退熱時間,并檢測GM試驗,有效病例：GM 試驗結果下降至0.5以下,無效病例：GM 試驗結果仍大于0.5。

五、安全性評估

觀察應用伏立康唑治療過程中出現的全部不良反應和實驗室檢查異常。

六、統計方法

正態分布計量資料以均數±標準差來描述,非正態分布計量以中位數來描述,計數資料以例數、構成比來描述。

結 果

一、基本臨床資料

(一)基礎疾病 18例患者中急性白血病11例,多發性骨髓瘤4例,惡性淋巴瘤3例。化療后中性粒細胞下降至0.5×109/L～＜1.0×109/L者2例,0.2×109/L～ ＜0.5×109/L者12例,＜0.2×109/L者4例。臨床出現曲霉病前接受1～3次化療的患者有5例,4～6次化療的患者有8例,7次以上化療的患者有5例。

(二)臨床表現 18例患者均出現發熱癥狀,體溫＞38 ℃,鼻出血、鼻腔塌陷者 1例,咳嗽、胸痛者12例,咯血、痰呈絲狀者3例。

(三)CT檢查 1例患者鼻腔CT檢查提示鼻竇部位侵襲性感染、鼻中隔偏位、缺損塌陷,15例患者肺部CT檢查出現光暈征或新月形空氣征或實變區域出現空洞等侵襲性真菌病征象。

(四)GM試驗 18例患者均檢查血清GM試驗,初始檢查均大于0.5(定為陽性)。

二、臨床療效分析

18例患者中有5例患者先用伊曲康唑治療1周后未見好轉改用伏立康唑,其余13例為臨床診斷后即開始使用伏立康唑治療,從臨床出現發熱癥狀至開始用伏立康唑治療的時間為4～15 d,平均(7.8±2.4)d,療程為4～12周,平均為(54.7±17.8)d,療程結束后總有效率為83.3%(表1)。GM 試驗結果：經治療 1周后,18例患者中有 6例轉陰(33.3%),治療 2周后共有10例轉陰(55.6%),治療4周后共有13例轉陰(72.2%),療程結束后有15例轉陰(83.3%)。退熱時間：18例患者經治療后有17例退熱(94.4%),平均退熱時間為4.5 d(2～10 d)。

二、不良反應

18例患者使用伏立康唑后發生不良反應的有3例(16.7%),1例為短暫視覺障礙,1例為惡心嘔吐,1例為皮疹,經對癥治療后好轉,未出現影響治療的嚴重不良反應。

三、轉歸與隨訪

6例患者雖然曲霉病得到有效控制,但死于原發血液病;4例患者伏立康唑抗曲霉治療4～6周后因經濟困難或療效欠佳等原因放棄治療,最后死于侵襲性曲霉病;1例患者失訪,其余7例患者侵襲性曲霉病已控制,目前仍處在惡性血液病的治療和隨訪中。

表1 18例患者應用伏立康唑治療后退熱時間及臨床療效Table 1.Time to defervescence and clinical efficacy of 18 patients treated with voriconazole

討 論

隨著大劑量化療、造血干細胞移植以及實體器官移植或自身免疫病接受免疫抑制治療的患者不斷增加,侵襲性曲霉病的發生率也呈明顯上升趨勢,且近年來侵襲性曲霉病導致的死亡大大增加。侵襲性曲霉病是一種經空氣傳播的疾病,大多數患者表現為肺炎或鼻竇炎。

由于侵襲性曲霉病異常兇險,早期診斷尤為重要,以往確診除了CT檢查外還需要應用纖維支氣管鏡、支氣管肺泡灌洗和組織活檢等診斷方法,而活檢有其局限性,只能適用于部分患者,近年來,由于血清GM試驗的推廣應用,明顯提高了曲霉病的早期診斷率,GM試驗是一種通過酶聯免疫吸附法檢測血清中曲霉半乳甘聚糖抗原以協助診斷曲霉病的方法,其靈敏度為50%～90%,特異度為 80%～90%[2],而且在影像學征象出現前即可出現陽性。

目前治療曲霉病的藥物主要有伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈和伏立康唑等,其有效率各家報道不一,伏立康唑是第二代合成的三唑類抗真菌藥,為氟康唑的衍生物,其抗菌譜廣,口服和靜脈給藥均有很好的抗真菌活性[3],與卡泊芬凈有協同作用[4],在曲霉病治療方面,其療效優于兩性霉素B[5],已成為首選治療[6],伏立康唑能通過血-腦脊液屏障,在治療中樞神經系統曲霉病方面優于其他抗真菌藥物[7]。

我們回顧性總結了我院自2007年3月以來使用伏立康唑治療侵襲性曲霉病的病例,得出的經驗如下：①對于血液病化療后中性粒細胞缺乏患者,若出現發熱,一般抗生素治療無效情況下,應盡早行CT檢查和GM試驗,提高侵襲性曲霉病的早期診斷率。②我院發現18例侵襲性曲霉病病例中有3例患者是在同一病房先后感染的,應引起我們高度重視侵襲性曲霉病的醫院感染問題。③一旦臨床診斷后應盡早給予抗曲霉治療,伏立康唑是較好的選擇。

我院使用伏立康唑治療18例惡性血液病合并侵襲性曲霉病,總有效率達83.3%,其中有5例是在先用伊曲康唑治療1周無效后改用伏立康唑治療,有15例患者GM 試驗轉陰,平均退熱時間為4.5 d,未發現嚴重不良反應,取得了理想效果,但收集的病例數尚少,特別是在與伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈等藥物的療效比較方面還有待進一步研究。

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