雙黃連注射劑臨床不良反應控制及對策研究*

楊金生，童元元，張 力，楊 莉，屈建峰，王瑩瑩，張承緒△

(1.中國中醫科學院，北京 100700;2.中國中醫科學院中醫藥信息研究，北京 100700;3.國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，北京 100045)

雙黃連注射劑由金銀花、黃芩、連翹提取物制備而成，具有清熱解毒、清宣風熱之功效，用于外感風熱引起的發熱、咳嗽、咽痛。臨床主要用來治療病毒及細菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等。目前已上市的雙黃連注射劑包括注射液和注射用粉針劑兩種。

雙黃連注射劑臨床應用廣泛，并被作為國家中醫藥管理局指定的首批全國中醫院急診科必備中藥制劑。近年來出現的不良事件引起了對其安全性的廣泛關注。本文通過文獻回顧性研究，分析、探尋不良反應/事件影響因素，為深入開展相關工作控制其風險奠定基礎。

1 資源與方法

1.1 檢索源與檢索策略

以清華同方的《CHKD期刊全文數據庫》(1994～2009)，以及中國醫學科學院醫學信息研究所的《中國生物醫學文獻數據庫(CBM)》(1978～2008)為檢索源，以“雙黃連”為檢索詞，檢索有關雙黃連注射劑安全性研究的文獻。

1.2 數據處理方法

獲取全文，納入雙黃連注射劑不良反應/事件的個案報道，排除綜述性文獻、重復性病例報道。提取文獻相關信息錄入Access數據庫，進行數據統計分析。

1.3 分析內容

分別對病例報道的不良反應/事件、用藥情況等內容進行統計，進一步分析影響雙黃連注射劑安全性的各種因素。

2 結果與分析

排除綜述性文獻、重復性病例報道，研究納入的雙黃連注射劑不良反應/事件個案報道共223例。

2.1 病例報告基本情況分析

2.1.1 年份與地區統計 雙黃連注射劑不良反應/事件報道最早見于1991年，隨著臨床應用的增多，呈上升趨勢(2009年為不完全統計)。不良反應/事件報道地區共涉及28個省市自治區，其中山東、河北和河南為報道最多的前三位地區。

2.2 患者情況

2.2.1 年齡、性別 223例不良反應/事件，男性125例占56.1%，女性97例占43.5%，1例占0.4%，性別不詳。年齡最小為8個月，最大為83歲，平均為30.2歲，中位年齡30歲，3例年齡不詳。0～16歲 68例占 30.49%，65歲以上 13例占5.83%。

表1 雙黃連注射劑不良反應/事件年統計量

表2 不同性別患者年齡段構成情況(s)

表2 不同性別患者年齡段構成情況(s)

性別合計 構成比男年齡0～9 10～19 20～29 30～39 40～49 50～59 60～69 70～79 >80 16 23 17 28 22 9 5 3 2 125 56.1%女 23 14 16 12 14 9 4 2 1 95 43.5%合計39 37 33 40 36 18 9 5 3 220 98.65%

2.2.2 患者體質 患者中有既往過敏史病例共29例占13%，其中主要過敏藥物為抗生素共19例，包括青霉素17例，頭孢類2例，鏈霉素1例;另外，對磺胺類藥物過敏者5例，解熱鎮痛藥1例，食物過敏1例，不詳9例。1例有家族藥物過敏史。

2.3 用藥情況

2.3.1 用藥原因 223例不良反應/事件報道中，用藥原因主要集中在上呼吸道感染、扁桃腺炎、氣管/支氣管炎、急性咽炎、發熱及病毒性感染(腦炎、腸炎、急性黃疸型甲型肝炎、帶狀皰疹、腮腺炎、流感)等疾病，另外還有胸水合并感染、牙齦炎、慢性粒細胞性白血病急淋變、慢性咽炎、支氣管擴張、腎結石、哮喘等散在治療報道。

2.3.2 劑量 雙黃連注射液最小用量8ml，最大用量80ml，粉針劑最小用藥量0.4g，最大量6g。145例(占65%)用藥量在2.4g/40ml～3.6g/60ml之間，劑量不詳16例占7.1%，其中應用2.4g/40ml的67例占30.04%，年齡分布于6歲至70歲之間，應用3.6g/60ml的56例占25.11%，年齡分布于15歲至80歲之間。

2.3.3 劑型 223例不良反應/事件，涉及雙黃連注射液159例占71.3%，涉及粉針劑63例占28.25%，劑型不詳1例。

2.3.4 給藥途徑 233例雙黃連注射劑引發的不良反應/事件，給藥途徑均為靜脈滴注。

2.3.5 溶媒 目前，臨床使用的雙黃連注射劑溶媒類型包括0.9%氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、葡萄糖注射液3種。其中，0.9%氯化鈉注射液19例(8.5%)，葡萄糖氯化鈉注射液23例(10.31%)，葡萄糖注射液153例(68.61%)，不詳28例(12.56%)。葡萄糖注射液中，10%糖40例，5%糖112例。

在有溶媒體積說明的195例不良反應/事件報道中，89 例(39.91%)采用250ml，58 例(26%)采用500ml，小于 250ml的 20 例，介于 250ml～500ml之間的17例。

2.3.6 聯合用藥情況 有聯合用藥報道的不良反應/事件65例，其中2種藥物聯合的44例，3種聯合應用的19例，4種及以上2例。

聯合用藥中，應用最多的為抗生素共55例，其中又以青霉素最多;其次為糖皮質激素9例，抗病毒制劑7例等。

2.4 不良反應/事件發生情況

2.4.1 發生時間 不良反應/事件發生時間，5例不詳，158例(70.85%)發生在第1次用藥結束后，108例(48.43%)發生于第1次輸液的半小時之內，189例(84.75%)均發生于當次用藥過程中，144例(64.73%)發生于當次用藥半小時內。其余患者中，30例(13.45%)發生于用藥開始后1h～6h，25例(11.21%)發生于用藥結束后10min～3d。

2.4.2 臨床表現 雙黃連注射劑不良反應/事件，以速發型過敏反應居多，主要包括過敏性休克和過敏性皮膚反應共177例占79.37%。嚴重不良反應/事件的發生率也不容忽視，共28例占12.56%，包括心跳、呼吸驟停、室顫、急性溶血、多器官衰竭等。臨床最常見的癥狀有皮疹(50.67%)、呼吸急促(41.70%)和皮膚瘙癢(37.22%)等。

2.5 預后與轉歸

2.5.1 治愈時間 雙黃連注射劑不良反應/事件在停藥后4.48%的患者可自動緩解，大部分經過積極救治均能痊愈。根據不良反應/事件的類型以及嚴重程度，治愈時間最短數分鐘，最長51d。半小時內治愈的86例占38.57%，6h以內治愈138例占61.83%，24h治愈158例占70.85%，不詳42例占18.83%，其余治愈時間多為2d～5d。

2.5.2 轉歸 223例不良反應/事件病例經過積極治療，痊愈 209例占 93.72%，好轉 4例占1.79%，死亡6例占2.69%，不詳3例占1.34%。

3 討論

3.1 不良反應/事件臨床特點

雙黃連注射劑不良反應/事件臨床主要為變態反應，包括皮膚過敏反應和過敏性休克。不良反應/事件發生時間最短用藥開始后1min，最長用藥結束后6d，多數在用藥開始后30min內。

與用藥存在相關性:4.48%患者停藥后可自動緩解，大部分經過積極救治均能痊愈。根據不良反應/事件的類型以及嚴重程度，治愈時間最短數分鐘，最長51d。部分患者有藥物過敏史、家族過敏史及反復發病的情況，不能排除患者遺傳體質或過敏體質的因素。同時存在超量、溶媒不合理使用現象。

3.2 影響因素分析

3.2.1 患者因素 性別:本研究結果顯示，雙黃連注射劑不良反應/事件男性構成比大于女性，但具體科學性有待于進一步研究。

表3 不良反應/事件癥狀例次統計表

年齡:不同年齡段使用雙黃連注射劑均可引起不良反應/事件的發生。16歲以下的未成年者為不良反應/事件發生較為集中的一類人群，共68例占30.49%，并且28例嚴重不良反應/事件中有9例為16歲以下，其中8例為0～10歲，不良反應/事件發生率為20.51%。這一原因可能是由于未成年患者其特殊的機體生理特點造成。

另外，30歲～49歲年齡段不良反應/事件構成比為35.43%，高于16歲以下及50歲以上人群，但不良反應/事件程度較輕，嚴重不良反應/事件發生率為13.15%，50歲以上為22.86%?？紤]成年人不良反應/事件發生率較高是由于感染性疾病為其常見病，因此用藥比例較高;而老年人由于其各系統生理機能活動衰退及對藥物的代謝能力減弱導致嚴重不良反應/事件發生率較高。

個體差異:患者中有既往過敏史的病例29例，家族藥物過敏史1例，共占13.45%。研究認為，不良反應/事件的發生與機體因素密切相關，過敏體質患者有較高的藥物過敏傾向。

過敏反應程度，與藥物過敏史無顯著相關性，但在1個用藥周期中，出現2次或以上不良反應/事件，癥狀逐次加重。

3.2.2 藥物因素 劑型:由雙黃連注射液引起的不良反應/事件共159例，高于粉針劑的63例。目前現行的雙黃連粉針劑控制質量指標有18項，對3種原料的主要成分均進行了嚴格的含量控制，規定了上下限，同時規定了10種有關有害物質及安全性指標。而雙黃連注射液執行的是1994年部頒標準，控制質量指標只有7項，僅有黃芩苷1項作為含量測定指標且限量很低，對樹脂、砷鹽等多項有害物質及總成分也未進行控制[1]。另外，雙黃連粉針劑質量穩定性好于雙黃連注射液。但是否由于提高工藝，雙黃連粉針劑不良反應/事件數據較少，尚有待于進一步開展臨床研究進行證實。

3.2.3 用藥因素 適應證:雙黃連注射劑主治“病毒及細菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等”。本研究中有27例用于治療“慢性咽炎”、“支氣管擴張”等疾病，屬于超適應癥，不但不能起到良好的效果，亦可能產生副作用，尤其是應用于“哮喘”病例，大部分“哮喘”的發病都與過敏因素相關，在這種情況下盲目使用藥品，便大大增加了不良反應/事件的發生率。

雖然，雙黃連注射劑是經過應用提取、精制等現代制藥技術加工以及現代藥理學檢驗，按照現代質量標準制成的中藥注射劑，但其仍然具有中醫組方配伍的特質，在應用過程中仍需進行“辨證論治”。但是，目前臨床上常將雙黃連注射液作為治療發熱、上感的固定用藥。依據中醫理論，雙黃連組方中的金銀花、黃芩、連翹皆屬寒涼之品，適用于溫病發熱、濕熱下利等熱證，而風寒感冒、脾虛泄瀉等證要加以應用必然產生不良反應。因此，探究熱證與寒證患者不良反應/事件發生率是否存在顯著性差異，可對規范用藥提供科學依據。

3.2.4 劑量 根據藥品說明書(注射液、粉針)，雙黃連注射劑用于靜脈滴注，每次每千克體重60mg或1ml，1d 1次。由于體重資料欠缺，從年齡的標準體重計算，研究結果顯示，臨床存有應用劑量過大的現象，尤其是未成年人群共有22例，占未成年總數的32.35%，用藥劑量在40ml－60ml，其中年齡最小者5歲。

3.2.5 溶媒 根據藥品說明書(注射液、粉針)，本品用于靜脈滴注每次每公斤體重1ml或60mg，加入0.9%氯化鈉注射液或5% ～10%葡萄糖溶液中。

本研究中，10.31%使用葡萄糖氯化鈉注射液，為不合理使用溶媒;此外葡萄糖注射液(68.61%)作為溶媒引發的不良反應/事件高于0.9%氯化鈉注射液(8.5%)，而5%的糖高于10%的糖。分析研究認為，黃芩苷化學結構G羥基與葡萄糖醛酸結合，分子上帶有羥基，酸性較強，在葡萄糖注射液中溶解度下降，易形成藥物性微粒，導致不良反應/事件[2]。另外研究還發現，不良反應/事件發生除了與溶媒的類型相關且與PH有關。但是，由于缺乏葡萄糖作為溶媒的總體情況，以及與應用其他溶媒不良反應/事件發生率的對比，且藥典對于雙黃連注射劑的溶媒類型規定也包括了氯化鈉注射液和葡萄糖注射液，因此研究還需進一步進行。

由于未對雙黃連注射劑的溶酶用量或用藥濃度進行規定，目前臨床應用有減少溶媒用量的現象。靜脈滴注時藥液濃度與血藥濃度相關。血藥濃度增高，血漿蛋白質結合出現飽和，血漿中游離型藥物濃度增加，可導致藥物在體內分布急劇變動，增加了出現副作用的幾率[3]。

3.2.6 聯合用藥 本研究中聯合用藥多數為兩種藥物聯合，涉及藥物包括青霉素、卡那霉素、白霉素、先鋒霉素、頭孢、潔霉素、磷霉素鈉、林可霉素、克林霉素、阿奇霉素、病毒唑、利巴韋林、維生素B、復方氨基比林、魚腥草注射液等。

藥品說明書(注射液、粉針)已經注明“本品在與氨基糖苷類(慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素)及大環內酯類(紅霉素、白霉素)等配伍時易產生渾濁或沉淀，請勿配伍使用”，本研究中有4例未按藥物說明書進行用藥，包括3例丁胺卡那霉素和1例白霉素。另外，一些未知的配伍亦有增加不良反應/事件風險的可能性，還需要進一步研究。

另外，其他諸如給藥速度過快，造成單位時間內進入血液的藥量升高;藥物配伍使用混合順序不當;用藥環境污染;藥物配置后擱置時間過長，輸液器質量不符合標準等因素均可造成不良反應/事件的發生。

3.2.7 醫護人員因素 本研究納入的223例雙黃連注射劑不良反應/事件個案報道，有過敏史描述的80例占35.87%，且其中6例為不良反應/事件發生之后追問。此外，多數用藥第二次及第二次以上發生不良反應/事件的病例，經追問，在之前的用藥過程中，均有不良反應的征象，但是由于醫護人員的疏忽，或者由于病人缺乏有效指導而對不良反應癥狀無意識，造成不良反應/事件再次發生，并且再次發生的不良反應較之前癥狀更加嚴重。醫護人員的不夠重視，這在一定程度上增加了不良反應/事件發生的幾率。

3.3 建議和對策

雙黃連注射劑的安全性影響因素很多，其中最為重要的是患者的特異性體質、臨床上的不合理使用，以及藥物自身的內在質量。針對藥物本身及使用的特點，采取重視提高質量可控性，積極推進合理使用，同時加強安全性監測可以防范其安全性事件的發生[4]。

3.3.1 增強安全意識，推進合理用藥 加強對醫生的培訓教育，在臨床使用中，醫師應嚴格掌握適應證，辨證用藥;注重詢問病史、過敏史，并建議增加皮試;對于年老體弱以及嚴重心肺疾病患者禁用;按說明書使用劑量和溶媒，由于雙黃連劑量以體重為標準，沒有溶媒用量規定，因此建議規范用藥濃度;最好單獨使用，注意配伍禁忌;注意滴速;用藥過程中，密切監測。

3.3.2 加強基礎研究 雙黃連注射劑同其他中成藥制劑一樣，其所含化學成分、應用中配伍后所發生的相互作用，以及使用后的體內過程尚不完全清楚。應加強基礎研究，尤其是對于藥物化學物質、藥效物質、致不良反應/事件物質進行深入研究。

3.3.3 開展適應證研究及風險對照研究 目前，雙黃連注射劑主要用于治療病毒及細菌感染的上呼吸道感染、肺炎、扁桃體炎、咽炎等疾病。進一步開展雙黃連注射劑的適應癥研究，及其與同類藥物的安全性評價、風險評估對照研究，為臨床不良反應/事件控制，促進安全用藥提供基礎。

3.3.4 提高技術標準 目前尚缺乏適應于作為新興制劑中藥注射劑的科學的完備的配套質控、使用規范，不少方面是從化學注射劑藥物套用而來，盡管這非常有意義，但不一定能完全符合中藥復方制劑的實際要求。雙黃連注射劑在工藝優化、在線監測和全面質控等方面有待進一步更新和完善。

[1]趙海東.雙黃連粉針和水針臨床應用不良反應比較[J].現代醫藥衛生，2008，24(8):1219.

[2]余賀.醫學微生物學[M].北京:人民衛生出版社，1987.102.

[3]張兆旺.中藥藥劑學，普通高等教育“十五”國家級規劃教材[M]. 北京:中國中醫藥出版社，2003.228、547、254、266、593.

[4]吳國琳，張力，余國友.中藥注射劑發生不良反應常見原因分析及防范對策[J].中國中西醫結合雜志，2008，28(12):1137-1140.