不同劑量米非司酮與MTX聯合治療未破裂型異位妊娠的臨床觀察

賈曉婕 朱曉霞

廣東省深圳市龍崗區南灣人民醫院（518000）

異位妊娠是婦產科常見的急腹癥，也是早孕期孕婦死亡的主要原因之一。藥物保守治療輸卵管妊娠因其具有損傷小、給藥方便、費用低、不手術等優點，有報道保守治愈率達80%以上[1]，因而在有再生育要求婦女的異位妊娠保守治療中占有重要地位。隨著快速敏感的血β-HCG檢測及超聲聲像技術的發展，約80%的異位妊娠可以在未破裂時得到診斷[2]，早期診斷率大大提高，為藥物保守治療提供了更廣闊的空間，米非司酮與MTX聯合治療未破裂型異位妊娠的報道也比較多，但治療效果和藥物的劑量各家差別很大，選擇恰當、合理的保守治療適應證，合理聯合用藥是異位妊娠保守治療成功的關鍵條件之一。通過對臨床病例的觀察探討米非司酮與MTX聯合治療未破裂型異位妊娠的有效劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

自2005年3月至2009年8月收治的部分未破裂型異位妊娠的患者中，有保守治療適應證（①無藥物治療的禁忌證；②異位妊娠未發生破裂或流產；③附件區包塊直徑≤4cm；④血β-HCG＜2000IU/L；⑤無明顯內出血），并要求保守治療的共156例，年齡平均（28.3±5.2）歲，未產婦102例，已產婦54例，有異位妊娠史者17例。按隨機數字表分為3組。A組48例，甲氨蝶呤單次劑量肌內注射50mg，用藥后若4～7d血β-HCG下降＜15%則重復劑量治療；B組53例，甲氨蝶呤單次劑量肌內注射50mg，同時加服米非司酮50mg，q12h，連服5d，總量500mg；C組55例，甲氨蝶呤單次劑量肌內注射50mg米非司酮200mg，qd，口服，連服5d，總量1000mg。3組從停經天數、B超包塊大小、治療前血β-HCG水平等方面，均無顯著差異（P＞0.05），資料具有可比性（表1）。

1.2 療效觀察

治療期間嚴密觀察患者的自覺癥狀、生命體征、有無活躍內出血等征象并使用抗生素3～5d預防感染。用藥后第4、7、11、14天復查血β-HCG，其后每周復查，直至血β-HCG降至正常（＜5IU/L）；用藥后每周復查彩超，直至包塊消失。治療效果判斷標準：治愈：用藥2周內，包塊縮小≥30%，血β-HCG持續下降達30%～50%，癥狀消失；失敗：用藥2周內出現急性內出血的癥狀和體征；血β-HCG不下降或升高為失敗。隨診方法：患者生命體征平穩，腹痛消失，血β-HCG持續下降，直至正常，盆腔B超監測包塊無增大并逐漸縮小至消失，盆腔無積液或積液逐漸減少，療程結束，如需要生育者，出院之后4～6個月來院進行子宮輸卵管造影檢查。

表1 3組異位妊娠病例一般情況比較 (±s)

表1 3組異位妊娠病例一般情況比較 (±s)

A組(n=48) B組(n=53) C組(n=55) P年齡(歲) 25±4.8 24±5.3 25±4.6 ＞0.05已產 17 19 18 ＞0.05未產 31 34 37 ＞0.05宮外孕手術史 5 6 6 ＞0.05停經天數(d) 42±8.7 43±9.4 42±7.6 ＞0.05 β-HCG (IU/L) 1130.3±487.2 1152.6±534.7 1167.8±478.9 ＞0.05

1.3 統計分析

使用SPSS11.0統計學軟件包對數據進行統計學分析，以方差分析對3組計量資料進行差異的顯著性檢驗，以卡方檢驗對3組計數資料進行差異的顯著性檢驗，顯著性水平定為P＜0.05。

2 結 果

2.1 治療效果

A組48例：治愈32例，治愈率66.7%。32例保守治療成功的患者中有21例重復注射MTX，陰道流血時間7～14d，血β-HCG恢復正常時間為20～35d，腹痛消失時間5～16d，盆腔包塊消失時間17～60d，失敗16例，7例因血β-HCG值上升，9例因腹痛加劇，改急診手術治療。B組53例：治愈38例，治愈率71.6%。38例保守成功的患者中陰道流血時間7～10d，血β-HCG值恢復正常時間為15～23d，腹痛消失時間4～9d，盆腔包塊消失時間20～53d，失敗15例，5例因血β-HCG值上升，10例因腹痛加劇，盆腔包塊增大，急診手術治療。C組55例：治愈48例，治愈率87.2%。48例保守治療成功的患者中陰道流血時間4～7d，血β-HCG恢復正常時間為12～20d，腹痛消失時間4～6d，盆腔包塊消失時間15～40d，失敗7例，均在療程結束前因腹痛加劇，改急診手術治療（表2）。

表2 3組治療效果觀察 (±s)

表2 3組治療效果觀察 (±s)

A (n=48) B(n=53) C(n=55) P血β-HCG恢復正常時間 21±9.7 15±8.3 12±6.5 ＜0.05腹痛消失時間 8.1±4.1 4.5±1.8 5.3±2.3 ＜0.05盆腔包塊消失時間 35.5±18.3 32.2±17.5 26.3±12.5 ＜0.05陰道流血時間 11.8±3.2 8.7±2.8 5.8±3.5 ＞0.05用藥1周血β-HCG下降≥15% 11.2±5.3 48.8±6.7 53.8±2.8 ＜0.05用藥2周內,包塊縮小≥30% 32.9±8.4 43.4±5.7 48.6±5.8 ＜0.05

2.2 治療過程中的不良反應

A組48例：有25例出現輕微胃腸反應，4例白細胞下降低于4.0×l09/L，經臨床觀察，白細胞總數在2周內恢復正常。B組53例：有28例出現輕微胃腸反應，2例伴有乙型肝炎小三陽的丙氨酸轉氨酶輕度升高，1周后恢復正常。C組55例：有24例出現輕微胃腸反應，治療過程中復查肝腎功能均正常。

2.3 結果分析

C組的治愈率明顯高于A、B兩組（P＜0.01），B組的治愈率高于A組（P＜0.05），藥物不良反應方面，MTX劑量加大具有骨髓抑制作用，而米非司酮劑量加大在不良反應方面無顯著差異（P＞0.05）。

3 討 論

近年來，各國異位妊娠的發病率逐年上升，20年來異位妊娠在美國增加了6倍，占所有妊娠的2%。國內近期未見相關報道，但我國上海市1980年異位妊娠與分娩數之比為1∶132，1987年增至1∶57。其中異位妊娠中以輸卵管妊娠最多見，占95% 以上[3]，隨著早期診斷技術的不斷提高，相當部分的異位妊娠能在未破裂前得以診斷，為非手術治療的成功創造了條件。一般認為異位妊娠后20%～60%發生不孕，國內外許多研究表明異位妊娠患者的生育力與不同的治療方法有關。尤其是對于有不孕因素如對側輸卵管異常者，藥物治療比保守性手術更有效。因此采用合理、有效的藥物治療方法對迫切要求保留生育能力的婦女意義更為重大。藥物保守治療作為輸卵管妊娠治療的一種方法于1982年首次報道，至今在臨床廣泛應用。目前治療藥物較多，其中仍以MTX最為常用、最為有效。甲氨蝶呤是葉酸還原酶抑制劑，藥理作用是抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基因的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成明顯受到抑制。甲氨蝶呤治療異位妊娠的作用機制是抑制滋養細胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收。甲氨蝶呤單一用藥療程長，重復用藥劑量大，不良反應明顯，并且未獲得滿意效果，本文A組治愈率僅66.7%，且有4份病例出現骨髓抑制反應。米非司酮是一種受體水平的抗孕激素藥，與內源性孕酮競爭性結合受體，從而拮抗孕酮的作用，使蛻膜細胞變性壞死，核分裂減少，滋養細胞繼發受損。米非司酮能減少細胞內環鳥嘌呤核酸（cGMP）合成，抑制一氧化氮合成酶催化L-精氨酸產生一氧化氮，一氧化氮合成及釋放功能下降，局部血流阻力增大，導致孕囊血液供應不足[4]。米非司酮也通過Fas與FasL轉錄、翻譯途徑介導及Bas表達增加，從而促進絨毛合體滋養細胞、蛻膜間質及腺上皮細胞的凋亡[5]，達到抗早孕目的。二者協同作用可加速絨毛、胚囊壞死，縮短保守治療時間，減少出血時間及包塊完全吸收時間，提高治愈率，達到較好治療效果，且口服米非司酮毒副反應小，較為安全。本文B、C組米非司酮聯合甲氨蝶呤治愈率明顯高于單次用藥甲氨蝶呤組。說明聯合米非司酮能提高療效，而且并不增加不良反應，患者易于接受，可以達到較好的治療效果。米非司酮能抑制異位妊娠絨毛胚胎的生長，劑量增大，療效進一步改善，國內蘇放明[6]研究認為輸卵管內孕酮受體的含量遠遠低于子宮內膜，只有高濃度（總量2700mg）的米非司酮才能與體內的孕酮競爭輸卵管上的孕酮受體，使異位妊娠失去孕酮的支持發生壞死、吸收，用宮內早孕藥物流產的劑量，治療異位妊娠難以達到理想的效果。本文C組病例在治愈率及血β-HCG下降速度均明顯高于A、B組，且不良反應方面無明顯差異，早期的文獻報道，人類服用米非司酮2000mg/d是安全的[7]，臨床觀察顯示增加米非司酮用量，可明顯提高療效，但米非司酮用量過大，可出現抗皮質激素作用，故本文推薦臨床使用甲氨蝶呤單次劑量肌內注射50mg加米非司酮200mg，qd，口服，連服5d，聯合用藥治療未破裂型異位妊娠，可有效提高療效，且并不增加藥物不良反應。為年輕要求生育的患者提供保守治療途徑，提高保守治療療效，值得進一步研究與推廣。

[1]李凱音.氨甲呤聯合米非可酮對輸卵管妊娠保守治療臨床分析[J].中國現代藥物應用,2009,3(l2):136-137.

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[3]徐金娥,宋秀紅,劉芙蓉.輸卵管妊娠的保守性手術治療進展[J].青島大學醫學院學報,2005,41(1):93-94.

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[5]張月蓮,陳貴安,劉以訓等.正常與藥物流產絨毛蛻膜組織細胞凋亡及相關基因的表達[J].中華婦產科雜志,2002,37(4): 220-222.

[6]蘇放明.米非司酮治療未破裂型異位妊娠劑量的探討[J].中國誤診學雜志,2003,3 (11):1629-1631.

[7]Spitz IM,Bardin CW. Clinical phafmacology of RU486: an antiprogestin and Antiglucocorticoid[J]. Contraception,1993,48(3):403.