胰島素對2型糖尿病患者胰島A細胞分泌功能的影響

孫曄子 王粹芳 崔世維

1 江蘇省張家港市第一人民醫院內分泌科（215600）

2 江蘇省南通大學附屬醫院內分泌科（226001）

當前對于2型糖尿病的發病機制，被普遍接受的觀點是由于胰島素抵抗引起的相對胰島素不足致代償性高胰島素血癥和B細胞失代償后的絕對胰島素不足。但隨著研究的深入，胰高血糖素在2型糖尿病發展過程中的作用正被逐步認知，Unger等提出的“二元論”也被大家所接受。但對于如何糾正高胰高血糖素血癥，目前報道不多。本研究通過檢測不同程度的2型糖尿病患者血胰高血糖素水平，并予以人胰島素治療，檢測治療后胰高血糖素的血漿濃度的變化，旨在探討胰島素治療對A細胞分泌的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年4月至12月在南通大學醫學院附屬醫院住院的2型糖尿病患者44名，男23名，女21名，均符合1999年WHO關于T2DM的診斷標準，年齡37～70歲。排除肝硬化、急性心肌梗死、感染性疾病、燒傷、休克、胰高血糖素瘤、急慢性胰腺炎、肢端肥大癥、嗜鉻細胞、庫欣綜合征、腎功能不全等疾病；無急性并發癥，入院前未經胰島素替代治療。分組方法：糖尿病組按治療前空腹C肽水平分成3組，D1組（20例）空腹C肽低于0.48μg/L、D2組（18例）空腹C肽水平在0.48～3.83μg/L、D3組（6例）空腹C肽水平高于3.83μg/L。選取體檢中心健康體檢者15名為健康對照組。其中男8名，女7名，

年齡35～68歲。其空腹血糖、尿常規、肝、腎功能均正常，詢問病史排除心、腦、肝、腎、內分泌疾病、風濕性疾病、腫瘤、感染及原發性血管疾病。

1.2 方法

1.2.1 指標測定方法

空腹血糖：空腹8h后取靜脈血清，采用葡萄糖氧化酶法，全自動生化分析儀（葡萄糖測定試劑盒由上海名典生物工程有限公司提供）測定空腹血糖。胰島素及C肽：空腹8h后取靜脈血清，采用化學發光法（胰島素定量測定試劑盒和C肽定量測定試劑盒由北京源德生物醫學工程用限公司提供）測定血清胰島素和C肽水平。胰高血糖素：空腹8h后取靜脈血漿2.0mL后立即加入預先400.0U/mL的肝素和10000.0U/mL抑肽酶處理的玻璃試管中，以3000.0r/min的速度離心5min后取上清液，采用胰高血糖素放射免疫分析藥盒（北京克美東雅生物技術有限公司提供）運用γ放射免疫計數器（西安262廠FJ2003/50A）測定胰高血糖素水平；糖尿病組在胰島素治療后4周后停藥1d復查以上指標，并求得各數據的變化率。

1.2.2 治療方法

糖尿病組只給予預混人胰島素諾和靈30R（諾和諾德公司提供）治療，根據血糖水平調節胰島素用量，經治療后空腹血糖控制在9.0mmol/L以下，餐后2h血糖控制在11.1mmol/L以下。使用4周后停藥24h后復查上述指標。

1.3 統計學方法

所有數據用均數±標準差表示，統計采用Stata7.0軟件進行分析。所有的計量數據用均數±標準差（±s）表示。各均數比較采用單因素方差分析。檢驗水準以P＜0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

在糖尿病各組胰高血糖素水平均顯著高于正常組（P＜0.05）。同時，對糖尿病各組間治療前的各項指標進行對比，D2組的胰高血糖素明顯高于其他兩組（P＜0.01），D1組又顯著高于D3組（P＜0.05）。治療后3組的胰高血糖素水平都有下降，但3組間差異不明顯，P值均＞0.05，無統計學意義。糖尿病3組的治療后胰高血糖素水平雖高于對照組，但無統計學意義，P值均＞0.05，見表1。是：①胰島素替代治療后血漿胰島素濃度的提高也引起胰島內環境內胰島素水平的升高，外源性胰島素直接抑制A細胞的分泌。②胰島素替代治療后B細胞的負擔減輕，B細胞得以休息，其功能逐步恢復，分泌的內源性胰島素增加，胰島內環境中的內源性胰島素水平升高，抑制了胰高血糖素的分泌。③“糖毒性”的解除減輕了血糖對A細胞的刺激，A細胞分泌胰高血糖素下降。④朱禧星[3]發現在缺乏胰島素時，A細胞不再受葡萄糖的影響，隨著胰島素的補充和B細胞功能的恢復，胰島內環境中胰島素濃度上升，B細胞對A細胞分泌的抑制加強，已經證實胰島素通過IRS-1、PI3-K途徑抑制A細胞的胰高糖素的基因表達和釋放[4,5]。刺激A細胞上的K+敏感的ATP通道開放而完成的[5]。⑤在胰島內旁分泌作用中，B細胞可能分泌某些因子來抑制A細胞的分泌，隨著B細胞功能的恢復，這些因子分泌增加，如Amylin或其類似物[6]，加強了對胰高血糖素分泌的抑制。具體的機制尚需進一步的研究來證實。

但在我們的試驗中也可以看到，在D2組中隨著胰高血糖素血濃度的下降，血胰島素、C肽濃度非但沒有達到正常對照組水平，反而高于正常對照組水平，D3組中血胰島素、C肽濃度雖有輕度的下降，也仍未降至正常對照組水平，這說明了外源性胰島素治療雖然可以改善

表1 治療前后各組的臨床指標和實驗指數（±s）

表1 治療前后各組的臨床指標和實驗指數（±s）

與治療前相比較，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01

在D1組中血胰高血糖素水平下降了14%，P值為0.032，在D2組中血胰高血糖素水平下降了35%，P值＜0.01；而在D3組中，胰高血糖素變化不明顯，下降了0.42%，P值為0.81，見表2。

表2 糖尿病各組治療前后變化率（%）

3 討 論

Unger等所提出的“二元論”，即在2型糖尿病的發生和發展中不僅胰島素的功能和分泌出現異常，胰高血糖素也在發揮重要的作用。因此在2型糖尿病的循環中可以測得較高水平的胰高血糖素，本研究測定了不同程度2型糖尿病患者的胰高血糖素血漿濃度，各組的結果都有統計學意義地高于對照組，這些數據所得到的結論與“二元論”相吻合。

高胰高血糖素血癥在糖尿病中起重要作用，它的糾正能使糖尿病的異常轉歸或改善[1]。朱西娥等[2]在胰腺移植后降低胰高血糖素，也有助于控制血糖，緩解糖尿病的病情。給予外源性胰島素替代治療后，在本實驗中可以看到D3組的高胰島素血癥有所下降，高胰高血糖素血癥也下降了，但無統計學意義。而在D1、D2組中胰島素C肽水平有不同程度的升高，胰高血糖素有所下降。這說明胰島素替代治療不僅可以改善胰島B細胞的功能，同時也影響了胰島A細胞的分泌。胰島素替代治療后血漿胰高血糖素濃度的下降，出現這一現象的機制可能A、B細胞功能，但并不能從根本上糾正胰島素抵抗。

綜上，在本項研究中進一步證實了在2型糖尿病存在A細胞分泌功能的異常。外源性胰島素的治療可以改善A細胞的分泌異常，部分糾正高胰高血糖素血癥。胰島素治療的盡早使用雖然不能改變胰島素抵抗，但可以減緩A細胞分泌功能異常的進展甚至可以部分地恢復，特別是在胰島功能失代償以后。

[1]Raskin P,Unger RH. Hyperglucagonemia and its suppression.Importance in the metabolic control of diabetes[J]. N Engl J Med,1978,299(9)：433-436.

[2]朱西娥,李賢初,孫斌等.胰腎聯合移植對糖尿病患者胰島功能的影響[J].空軍總醫院學報,2000,16(4)：193-196.

[3]朱禧星.現代糖尿病學[M].上海：上海醫科大學出版社,2000：62-63.

[4]Kaneko K,Shirotani T,Araki E,et al.Insulin inhibits glucagon secretion by the activation of PI3-kinase in In-R1-G9 cells[J].Diabetes Res Clin Pract,1999,44(1)：83-92.

[5]Leung YM,Ahmed I,Sheu L,et al.Insulin regulates islet {alpha}-cell function by reducing K-ATP channel sensitivity to ATP inhibition[J].Endocrinology,2006,147(5)：2155-2162.

[6]Rouille Y,Kantengwa S,Irminger JC,et al.Role of the prohormone convertase PC3 in the processing of proglucagon to glucagonlikepeptide[J]. J Biol Chem,1997,272(52)： 32810-32816.