抗癲癇藥物的合理應用

張曉燕 種寶貴

癲癇(EP)是一組由大腦神經元異常放電所引起的短暫中樞神經系統功能失常性質的慢性腦部疾病，具有病因復雜、突然發生、反復發作的特點。據WHO估計患病率為5‰，過去常發生于兒童和青少年，現在在老年人中又出現一個發病高峰。我國目前約有900萬癲癇患者［1］，且每年還會出現40萬新發病例。由于至今尚無針對EP病理生理異常的根治方法，所以目前主要的治療手段仍然是長期有規律地應用抗癲癇藥物(AED)控制發作，因此正確合理地選擇AED是治療EP的關鍵。

1 AED的分類及治療的基本原則

1.1 AED的分類 AED可分別按化學結構和作用機制的不同進行分類，但隨著EP發生機制的深入研究，新型的AED不斷涌現，不同AED的作用部位不同，因而目前公認的分類方法是按AED的作用機制歸納［2］。見表1。

表1 AED按不同作用機制分類

1.2 AED治療的基本原則 見表2。

表2 AED治療的基本原則

1.3 EP類型與AED的選用 見表3。

2 特殊人群EP的藥物治療

2.1 兒童EP的藥物治療 通過臨床治療發現，EP有兩個發病高峰:兒童和老年人，且50%以上的患者起病于兒童時期。但由于服用AED是一個長期的過程，且兒童又處于一個生長發育的特殊時期，因此小兒患者選用AED時應謹慎，要注意AED是否會影響兒童的骨代謝和智力發育。兒科常用的AED有卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯，其中托吡酯已被國際抗EP聯盟和兒科經典著作推薦為一線AED［3］，這些藥物對兒童骨代謝影響較小，但對于長期應用AED的患者，還應定期監測其骨密度和骨生化指標，給予補充維生素D和鈣劑，以維持正常的骨代謝。

由于AED主要作用于腦部神經系統，又需長期服用，因此AED對兒童認知功能損害也有一定的影響。研究顯示，傳統的AED中苯巴比妥和苯妥英鈉對認知功能影響較大，甚至影響智商;而常用的卡馬西平、丙戊酸鈉對認知功能影響較輕，但丙戊酸鈉的肝臟毒性需引起重視［4］。新型AED中卡馬西平在起始劑量較大和藥量增加過快時，對智力有損害;而奧卡西平、氨己烯酸、拉莫三嗪等對認知功能的影響很小，甚至有促進作用，因此兒童期EP可選擇對認知功能影響較小的藥物。

表3 EP類型與AED的選用

2.2 妊娠期EP的藥物治療 25%的EP患者是生育年齡的女性，每年有0.3% ～0.4%的兒童來自 EP的母親［5］。妊娠合并EP是產科領域的一種嚴重合并癥，在診治過程中既要考慮到疾病對母體的威脅，又要顧及胎兒的安全，減少畸形發生率。EP女性在孕期不應停藥或減量，即使原來已經多年不發作。停藥多年的患者一旦懷孕后仍需服藥，否則仍會復發，孕前至少控制EP發作6個月以上，才能使妊娠預后良好，且產后不宜哺乳，應繼續抗EP治療。幾乎所有AED藥物都有潛在致畸作用，其機制是由于AED誘導胚胎甲酰四氫葉酸水平降低所致［5］，長期使用AED引起葉酸、維生素D缺乏，導致新生兒神經系統缺陷、出血傾向和佝僂病，故主張在妊娠前及妊娠期補充葉酸800 μg/d。如果服用苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉則在預產期前4周加用維生素K以防出血，新生兒出生后立即給予維生素K防止新生兒顱內出血。總之，妊娠期間使用AED種類要單一，并減至最低有效劑量，還要定期做胎兒超聲檢查，特別注意中樞神經系統、心臟和胃腸器官有無畸形。另外，EP合并妊娠患者應保證充分的休息，控制體重增長，建議整個妊娠期體重增長不宜超過18 kg［6］，限制飲水，必要時用利尿劑。

2.3 老年EP患者的藥物治療 近年來研究證實了長期服用AED的患者均出現不同的骨密度減低及骨生化指標異常，發生不程度的骨質疏松，因此老年EP患者用藥更應慎重。長期服用苯妥英鈉、苯巴比妥一般在用藥6個月后出現骨質疏松癥或自發性骨折，因為這些藥物促進維生素降解及消化道對鈣的吸收減少而致低鈣血癥，使骨鈣減少9.8% ～29.1%，因此凡是長期應用AED的患者，應自用藥3～4個月后開始補充維生素D和鈣劑［7］。

2.4 肝、腎功能損害者EP的藥物治療 AED藥物性肝損害一直是臨床醫師和患者關心的問題，苯妥英鈉可引起肝臟的過敏性肉芽腫樣反應;卡馬西平所致的肝損害是通過過敏性肉芽腫性肝炎和對肝臟的直接毒性;丙戊酸鈉的肝毒性主要與其體內活性代謝產物有關［5］。而AED藥物的泌尿系統不良反應主要表現在腎功能衰竭和泌尿道結石。

3 討論

理想的AED應具備廣譜療效、無嚴重不良反應、生物利用度高、體內過程穩定、可經多種給藥途徑、適用于不同年來及各種身體狀況下使用等條件。文獻［8］也曾報道，在AED的應用中，單藥治療是目前公認的治療原則，其避免了藥物之間的相互作用，不良反應少，依從性好，可使65%的發作得到控制。在單藥治療被證明無效時，可考慮多藥聯合治療，以不超過2～3種為宜。選用原則有:(1)應選用不同機制的AED;(2)相互間可減少不良反應;(3)藥動學及藥效學有優勢互補。如苯妥英鈉、卡馬西平、拉莫三秦均為鈉通道調節劑，不主張合用;丙戊酸鈉為廣譜AED，有升高腦內抑制性遞質γ-氨基丁酸(GABA)作用，可以和卡馬西平聯合治療單純、復雜性發作。當然在一種AED發作證實無效時，也可考慮換用另一種AED，應遵循“先加后減”的原則，即先加新藥證明有效后，再緩慢減原用AED。一般情況下，不能隨意停藥，停藥過程需0.5～1年。對于國內常用的AED如卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥等具有安全范圍小，有效個體差異大、毒性較強等特點，建議患者在用藥時做血藥濃度監測。隨著科技進步和醫藥事業的共同發展，我們相信更多更好的AED會逐漸問世。

1 董萬利，蘇小偉.癲癇耐藥機制的研究進展.中國廠礦醫學，2007，20:321.

2 陳新謙，金有豫，湯光主編.新編藥物學.第16版.北京:人民衛生出版社，2007.218.

3 趙麗娜.抗癲癇藥物對兒童骨代謝的影響.臨床神經電生理學雜志，2005，14:240.

4 王錦秋，侯曉莉，王春梅.抗癲癇藥物對兒童智力發育的影響因素分析.中國藥師，2005，8:1043.

5 歐陽華，劉弋戈.抗癲癇藥物不良反應分析.兒科藥學，2005，11:57.

6 范麗梅，徐萬，徐寧.妊娠癲癇10例臨床分析.國際醫藥衛星導報，2007，13:39.

7 胡海霞.癲癇及抗癲癇藥物與骨質疏松的研究進展.國際神經病學神經外科學雜志，2007，34:541.

8 諸駿仁，桑國衛主編.中國藥典.臨床用藥須知.第2版.北京:人民衛生出版社，2005.18.