心臟瓣膜置換術中應用烏司他丁保護血小板功能的臨床研究

曹 彬 史敏科 周 勇

心臟瓣膜置換術中應用體外循環可使得術后出血量增多，循環系統產生較大波動，影響心臟功能。研究表明，血小板功能障礙是體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）術后出血的主要原因[1]。抑肽酶具有良好的抑制纖溶系統及保護血小板的功能，但它來源于牛肺，可引起過敏反應，嚴重者可引起休克。因此臨床上需要一種新的藥物取代抑肽酶。烏司他丁作為新型蛋白酶抑制劑，在抑制炎性反應方面與抑肽酶相似，對血小板的保護作用方面，目前研究較少。本研究在心臟瓣膜置換術中應用烏司他丁，觀察其對血小板功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇南京大學醫學院附屬鼓樓醫院2008年1月至2010年1月同一手術組心臟瓣膜置換術患者70例，術前凝血功能檢查正常，無血液系統疾病。隨機分為兩組：對照組和烏司他丁組，每組35例，兩組臨床資料見表1。

1.2 方法

1.2.1 靜脈復合麻醉，體外循環采用膜式氧合器，中度低溫，中度血液稀釋，肝素化，ACT維持在600s以上。CPB結束后魚精蛋白中和肝素，使ACT＜180s。

1.2.2 烏司他丁為廣東天普生物化學制藥公司生產，規格10萬U/支。烏司他丁組在預充液中按烏司他丁2萬U/kg一次性給藥，對照組未用藥。

1.2.3 抽血時段

麻醉后切皮前（T1），CPB 30min （T2），CPB結束后2h（T3），CPB結束后24h （T4）4個時間段靜脈采血，測定GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa及血小板計數。

1.2.4 血小板膜糖蛋白受體GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa采用流式細胞免疫學技術（單克隆抗體）測定，流式細胞儀（BECTON DICKINSON FACS Calibur，法國產），單克隆抗體由法國國際免疫公司提供。記錄術后6、12、24h 心包、縱隔引流血量及術后輸血量。

1.3 統計學處理

2 結 果

表1 兩組一般臨床資料（±s）

表1 兩組一般臨床資料（±s）

組 別 病例數 性別 年齡 體質量 病種 手術時間 CPB時間 主動脈阻斷時間(男/女) (年) (kg) (AVR/MVR) (min) (min) (min)烏司他丁 35 19/16 44.6±5.1 60.8±4.1 17/18 120.3±14.3 48.6±5.8 34.4±3.6對照組 35 17/18 43.8±5.6 59.3±2.8 16/19 118.4±12.3 49.1±4.4 35.1±3.2

表2 兩組各時間點血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa（%）變化（±s）

表2 兩組各時間點血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa（%）變化（±s）

*：與T1比較，P＜0.05；#與對照組比較，P＜0.05

指標 組別 T1 T2 T3 T4 GPⅠb 烏司他丁 100 84.7±14.6* 90.1±17.7# 98.2±17.5對照組 100 66.5±16.2* 70.5±16.3* 80.5±16.3*GPⅡb/Ⅲa 烏司他丁 100 87.5±16.3* 92.3±17.5# 99.2±13.4對照組 100 68.3±17.1* 75.2±12.5* 93.7±12.6

表3 兩組各時間點血小板計數（109/L）比較 （±s）

表3 兩組各時間點血小板計數（109/L）比較 （±s）

*：與T1比較，P＜0.05

組 別 T1 T2 T3 T4烏司他丁 190.5±67.2 89.3±19.5* 135.7±51.3* 189.7±50.2對照組 188.2±63.2 86.4±20.9* 130.1±41.7* 186.5±59.8

所有病例術后均順利撤離呼吸機，無二次開胸手術止血病例，均痊愈出院。患者血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa的變化見表2，以各組麻醉后切皮前（T1）GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa數值為基礎值（100%）。T2值最低，組內T2和T1相比，均顯著降低（P＜0.05）。患者血小板計數變化見表3，麻醉后切皮前（T1）兩組間血小板計數無差異（P＞0.05），各組T2時最低，CPB開始后T2、T3和本組T1相比有顯著性差異（P＜0.05）。心包、縱隔引流血量及輸血情況見表4，烏司他丁組術后6、12、24h 心包、縱隔引流血量明顯少于對照組（P＜0.05），兩組術后輸血量烏司他丁組＜對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），無二次開胸手術止血病例。所有病例ACT＜180s，且沒有需要補充魚精蛋白者。

3 討 論

心臟瓣膜置換術后，在引流通暢的情況下，心包、縱隔引流血量大于2～4mL/(kg·h)或每小時出血量占循環血量的10%，連續2h以上，血紅蛋白及紅細胞比容逐漸降低，被認定為出血。心臟術后非外科性出血的原因有血小板數量減少及功能障礙、肝素未能完全中和或肝素反跳、凝血因子功能障礙等[1]。

在體外循環期間，血液成分與非生理材料表面接觸、負壓吸引產生的剪切應力以及肝素、魚精蛋白藥物作用等，使得血小板發生聚集、活化、黏附、破壞，數量大幅度下降；血小板膜上與黏附、聚集等相關的糖蛋白受體受損導致血小板的功能障礙。血小板在參與血栓形成中起重要作用，其止血作用和其表面膜糖蛋白受體（GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa等）關系密切[1]。GPⅠ存在于血小板表面，介導血小板和血管內皮的黏附，是血管性假血友病因子（vW因子）的受體，血小板通過vW因子與GPⅠb結合粘附到內皮或內皮下，完成生理性止血過程中的第一步反應。GPⅡb/Ⅲa介導血小板之間聚集，其完整性在維持血小板正常功能中具有重要作用。GPⅡb/Ⅲa纖維蛋白原受體活化引起血小板聚集，與凝血系統活化形成的纖維蛋白構成血小板栓子。

體外循環血液保護措施有很多。有術前分離部分自體血小板并在體外循環結束后回輸、術中血液收集和回輸等方法。術中用藥有抑肽酶、6-氨基乙酸、止血芳酸等。最常用的藥物就是抑肽酶。

抑肽酶作為一種蛋白酶抑制應用于體外循環心臟手術已有多年，在抑制炎性介質的釋放及血液保護方面，效果顯著，能有效減輕CPB術后出血，減少用血量[2]。但抑肽酶是一種異種蛋白，可引起過敏反應，過敏率為0.5%～10%，嚴重者出現休克。因此臨床上需要一種新的藥物取代抑肽酶。

表4 兩組心包、縱隔引流血量（mL/kg）及輸血量（U）的比較（±s）

表4 兩組心包、縱隔引流血量（mL/kg）及輸血量（U）的比較（±s）

*：與對照組比較，P＜0.05

組 別 心包、縱隔引流血量 輸血量(U)6h 12h 24h烏司他丁 3.5±2.1* 5.5±2.8* 8.3±3.73* 0.67±0.22對照組 8.1±2.2 12.4±3.1 14.3±3.7 0.70±0.24

烏司他丁是一種新型蛋白酶抑制劑，極少出現過敏反應。文獻報道，對體外循環手術中多種炎性介質的抑制作用，烏司他丁與抑肽酶相似[3]。研究表明，烏司他丁是通過抑制CPB中纖溶酶、激肽釋放酶的活性以及血小板的活化，減少血小板GPⅠb，GPⅡb/Ⅲa和纖維蛋白的降解，維持血小板形態的完整性，保護其黏附、聚集等功能[4]。本研究中提示，烏司他丁組在體外循環期血小板GPⅠb、GPⅡb/Ⅲa下降程度要低于對照組，并有顯著差異，顯示烏司他丁對血小板膜糖蛋白有保護作用。本試驗術后出血量分析，烏司他丁組心包、縱隔引流血量較對照組明顯減少。另外，我科應用烏司他丁的患者無1例出現過敏反應。

綜上所述，烏司他丁在心臟瓣膜置換術中抑制纖溶系統的過度激活等機制，通過保護血小板膜糖蛋白，進而保護血小板的功能，使其在術后發揮正常的止血作用。并相應的減少輸血量，且極少有過敏反應。我們認為烏司他丁可取代抑肽酶作為心臟瓣膜手術中血小板的保護用藥，有較好的臨床應用價值。

[1] Hardy JF,Belisle S.Natural and synthetic antifibrinolytics in adult cardiac surgery : effectiveness and efficiency[J].Can J Anaesth,1994,41(11):1104-1112.

[2] 馬游,徐亞東,但文富,等.小劑量抑肽酶對體外循環時血小板的影響[J].江蘇醫藥,1996,22(9):608-609.

[3] 吉冰洋.體外循環中烏司他丁對機體的保護[J].中國胸心血管外科臨床雜志,2002,9(2):51-53.

[4] Zaitsu M,Hamasaki Y,Tashiro K,et al.Ulinastatin,an elastase inhibits the mRNA expression of prostaglandin H2 synthase-type 2 in Kawasaki disease[J].J Infect Dis,2000,181(3):1101-1109.