含有苯氧乙酰胺結構的芳酰基硫脲衍生物的合成與結構表征

酰基硫脲類化合物是一類非常重要的化合物, 具有優良的殺蟲[1]、殺菌[2]、除草[3]及植物生長調節[4]等功效。苯氧羧酸類化合物如除草佳、草萘胺[5]等具有除草作用,一些苯氧乙酸的酰胺具有抑制細胞分裂的作用[6]，并在一定程度上能增強抗腫瘤藥的藥效。考慮到這兩類化合物的特性,作者采用活性基團拼接法, 將苯氧酰胺和芳酰基硫脲類化合物結合在一起, 同時引入含氟苯基活性基團, 設計合成了5個未見文獻報道的含有苯氧乙酰胺結構的芳酰基硫脲衍生物，并用IR、1HNMR、元素分析對其結構進行了表征。目標化合物的合成路線見圖1。

a～e,R:H,4-CH3,4-CF3,4-NO2,2,6-二氯-4-CF3

1 實驗

1.1 主要試劑與儀器

所用試劑均為國產市售AR或CP級。

X-4型數字顯微熔點測定儀(溫度未校正)，VECTOR22型紅外光譜測定儀(KBr壓片)，INOVA-400 MHz型核磁共振儀(TMS為內標,溶劑為CDCl3或DMSO-d6),Elementar Vario Ⅲ型元素分析儀。

1.2 方法

1.2.1 中間體的合成

(1)化合物2和化合物5參照文獻[7]合成。

(2)2-(4-氨基苯氧)-N-苯基乙酰胺(3a)的合成。將1.09 g(0.01 mol)對氨基苯酚和0.6 g氫氧化鉀(82%)加到50 mL三頸瓶中，再加入5 mL水和20 mL甲苯，加熱回流3 h并分水；再蒸出甲苯，加入20 mL二甲亞砜及0.01 mol化合物2，控溫80～90℃，攪拌6 h，將褐色反應液冷卻后，倒入50 mL水稀釋，以甲苯萃取，用無水硫酸鎂干燥，脫除溶劑，得褐色固體。用丙酮重結晶，得褐色固體1.30 g，即化合物3a。熔點73～74℃，收率54%。化合物3b～3e用類似方法合成。

1.2.2 目標化合物(7a)的合成

于50 mL燒瓶中加入0.01 mol化合物5和10 mL丙酮、0.015 mol NH4SCN 和10 mL丙酮、0.2 g PEG 600，電磁攪拌。在室溫反應2 h，有大量NH4Cl沉淀，反應液顏色由紅轉黃再變成白色。反應完畢后,加入化合物3a，TLC跟蹤(展開劑為乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)進程。反應完畢后，加入10 mL水，靜置過夜，產生大量沉淀，過濾，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥。用DMF-乙醇-水混合溶劑重結晶，得黃色針狀晶體即化合物7a。化合物7b～7e用DMF-乙醇混合溶劑重結晶，其中化合物7b、7c為黃色晶體，化合物7d、7e為白色晶體。

2 結果與討論

2.1 目標化合物的理化數據和產率(表1)

表1 目標化合物7a～7e 的理化數據和產率

2.2 元素分析(表2)

表2 目標化合物7a～7e的元素分析數據/%

2.3 紅外光譜分析(表3)

表3 目標化合物7a～7e的紅外光譜數據/cm-1

由表3可以看出，目標化合物3387～3049 cm-1之間有三個中強度吸收峰，為脲橋上兩個N-H及苯氧乙酰胺的N-H的伸縮振動吸收峰；1695～1624 cm-1之間有兩個強的羰基吸收峰；1625～1400 cm-1為苯環骨架振動吸收峰；1247～1230 cm-1為C=S的伸縮振動吸收峰。

2.4 1HNMR分析(表4)

表4 目標化合物7a～7e的1HNMR數據

由表4可以看出，目標化合物脲橋上兩個NH及苯氧乙酰胺的NH化學位移值變化較大。有化合物只出現一個NH活潑氫的吸收或沒有活潑氫的吸收，其原因是溶劑DMSO-d6存在少量水與活潑氫發生了交換，使NH的吸收峰消失或很微弱。7.88～7.01為苯環上復雜的核磁共振氫譜，4.79～4.65左右均為OCH2的明顯單峰。

2.5 討論

(1)在中間體3的合成過程中，需加入少量的水,主要是使氫氧化鉀溶解,攪拌中與對氨基苯酚混合,回流脫水得酚鉀, 酚鉀的親核性比氨基強,可避免氨基與氯乙酰苯胺反應,有利于提純;如果不脫水則副產物較多。

(2)第二步溶劑采用二甲亞砜,主要是由于二甲亞砜溶于水而不溶于甲苯,便于用甲苯萃取分離提純。

(3)傳統方法是采用無水乙腈或無水丙酮為溶劑，在加熱回流條件下通過酰氯與KSCN反應制得中間體酰基異硫氰酸酯；再經過濾去除KCl沉淀，在母液中加入胺類化合物，繼續回流反應即制得目標化合物。該反應是在非均相體系下進行的，操作繁瑣，需無水條件。曾有人用四丁基溴化銨作相轉移催化劑，在液-液相轉移催化下制備酰基異硫氰酸酯，此過程中酰氯易發生氫解，從而導致酰基異硫氰酸酯的產率很低。同時，該過程中親核加成與取代反應并存，若條件控制不好，很難得到目標產物。作者以PEG600為相轉移催化劑合成中間體酰基異硫氰酸酯，不經分離，在室溫條件下直接與2-(4-氨基苯氧)-N-苯基乙酰胺反應，得到芳酰基硫脲類化合物。該反應條件溫和，反應時間短，僅需1～3 h，比傳統方法節省4～5 h。

3 結論

合成了5個含有苯氧乙酰胺結構的新型芳酰基硫脲類化合物，用IR、1HNMR、元素分析對其結構進行了表征，確證合成了目標化合物。

參考文獻：

[1] Oberlander H, Silhacek D L.New Perspectives on the Mode of Action of Benzoylphenyl Urea Insecticides.In Insecticides with Novel Modes of Action:Mechanism and Application[M].Berlin:Springer-Verlag,1998:92-105.

[2] 何湘瓊, 唐文明, 宋寶安,等. 不飽和烯酸酰基硫脲化合物的合成與抑菌活性測定[J] . 有機化學, 2004, 24(10)：1284-1287.

[3] 薛思佳, 柯少勇, 段李平.N′-叔丁基-N-取代酰基( 硫) 脲類化合物的合成及生物活性測定[J]. 有機化學, 2004, 24(2)：227-230.

[4] 龔銀香, 王子云, 張正文,等.N-(2-羧基-1,3,4-噻二唑-5-基)-N′-芳酰基硫脲與芳氧乙酰基硫脲的合成與生物活性[J]. 有機化學,2006, 26(3)：360-363.

[5] 唐除癡,李煜旭，陳彬,等. 農藥化學[M].天津：南開大學出版社,1999:492.

[6] 李蘭敏，徐世平. 抗癌藥物的研究：4-氯苯氧乙酰胺衍生物的合成[J]. 藥學學報，1995，30(7):556-560.

[7] 李在國.有機中間體制備[M]. 北京：化學工業出版社，2001：103-104，152-154.