紅霉素肟合成工藝改進

近年來，羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素等大環內酯類抗生素在醫藥領域應用廣泛。作為合成以上藥物的中間體，紅霉素肟具有重要工業應用價值。近年來，紅霉素肟的合成工藝水平不斷提高，生產原料由初期的紅霉素堿[1]改為價格低廉的硫氰酸紅霉素[2]，紅霉素轉化率提高到95.8%、純度提高到92%以上，基本滿足了生產的需要，但仍存在生產周期長、收率不穩定等問題。

為此，作者進行了大量的實驗研究，確定了影響紅霉素肟的收率和純度的關鍵因素，優化了工藝條件，并成功進行了公斤級制備。

1 實驗

1.1 試藥、試劑和儀器

硫氰酸紅霉素(紅霉素A含量76%)，河南九州藥業公司。

冰乙酸、三乙胺、鹽酸羥胺、氫氧化鈉、甲醇均為分析純。

SPD-10Avp型高效液相色譜儀(日本島津)，PHS-3C型酸度計。

1.2 方法

1.2.1 原料預處理

將硫氰酸紅霉素于50℃干燥4 h，測干燥失重≤1.5%；將鹽酸羥胺于50℃干燥4 h，測干燥失重≤1.0%；三乙胺、冰乙酸重蒸。

1.2.2 液態緩沖鹽的配制

將三乙胺和冰乙酸混合(產生大量熱量)，降溫至室溫，調pH值(如為酸性用三乙胺調節，如為堿性用冰乙酸調節)至7.0～7.2，即得到液態緩沖鹽，室溫下為無色澄清液體。

1.2.3 肟化

取液態緩沖鹽，加鹽酸羥胺72 g，攪拌均勻，滴加三乙胺調pH值至6.7～6.9，加入硫氰酸紅霉素100 g，攪拌，于50℃保溫反應20 h。

1.2.4 結晶

向肟化反應液中加入甲醇40 mL，攪拌均勻，降溫至20℃，離心過濾，濾餅加甲醇200 mL，攪拌均勻，用2 mol·L-1NaOH溶液調pH值至11，滴加純化水，析出結晶，過濾，濾餅用純化水洗滌，真空干燥，得紅霉素肟。

2 結果與討論

2.1 液態緩沖鹽用量對反應的影響(表1)

表1 液態緩沖鹽用量對反應的影響

從表1可以看出，液態緩沖鹽用量越大，單位時間內反應進行得越徹底，紅霉素肟收率越高；但液態緩沖鹽用量超過200 g時，紅霉素肟收率變化不大。因此，確定液態緩沖鹽最佳用量為200 g。

2.2 原料水分對反應的影響(表2)

表2 原料水分對反應的影響

從表2可以看出，嚴格控制水分可以提高紅霉素肟的收率和純度。因此，原料需經干燥處理。

2.3 反應溫度對反應的影響(表3)

表3 反應溫度對反應的影響

從表3可以看出，隨著反應溫度的升高，紅霉素肟的收率和純度都有提高；但反應溫度超過50℃后，紅霉素肟純度有所下降。因此，確定最佳反應溫度為50℃。

2.4 討論

據文獻報道[3]，推導紅霉素A肟化反應機理可能是：紅霉素A的9-位羰基在酸性環境中質子化，然后發生親核加成反應和中間過渡態脫水，生成目標產物。如果這個機理成立，使用極性較強的溶劑應該可以促進反應進行。作者查閱有關文獻[4]，發現所有的紅霉素肟合成方法都使用甲醇、乙醇或異丙醇等醇類溶劑，尚無使用其它種類溶劑的報道。此外，反應過程中采用緩沖體系保持pH值6.5～7.0可以有效降低紅霉素A的酸性降解。綜合考慮，作者設計了一種兼具較強極性和穩定的pH緩沖性能的室溫液態緩沖鹽，同時具有加快反應速度和控制pH值的作用。以其作為反應溶劑，在嚴格控制反應體系水分的情況下，解決了生產周期長和收率不穩定的問題。為紅霉素肟的合成工藝設計提供了一種新的思路。

3 結論

以硫氰酸紅霉素為原料、液態緩沖鹽為溶劑制備了紅霉素肟，確定紅霉素肟的最佳合成工藝如下：液態緩沖鹽用量200 g、反應溫度50℃、原料總水分≤4.0%，此時紅霉素肟的收率為71.3%、純度為92.8%。

參考文獻：

[1] 汪松美,儲金宇,吳春篤. 紅霉素A制備紅肟的研究[J].安徽化工, 2006,32(3)：21-22.

[2] 李峰,陳輝. 紅霉素肟合成工藝研究[J]. 河南化工, 2008, 25(8)：26-27.

[3] 石巖,錢國華,梁建華,等. 紅霉素肟合成反應研究[J].合成化學, 2001,9(2) ：172-174.

[4] 姜華,許青青. 紅霉素衍生物中間體紅霉素A肟的合成新工藝[J].化工生產與技術, 2008,15(3)：13-15.