2-氯煙酸的合成

2-氯煙酸又名2-氯尼古丁酸，化學名稱為2-氯-3-吡啶甲酸，具有特殊的生理活性，是一種重要的醫藥和農藥中間體，可用于生產農用除草劑、殺蟲劑、醫藥抗菌劑等。此外，2-氯煙酸的衍生物眾多，其應用范圍涉及精細化工產品鏈以及有機電合成等新領域，因此具有潛在的研究價值和廣闊的應用前景[1]。

已報道的2-氯煙酸合成路線有如下幾種：(1)烯基醚或烯基胺與氰基乙酸乙酯成環法；(2)氰基乙酸乙

酯氯化法[2]，即丙烯醛經邁克爾加成，成環后再水解；(3)煙酸經雙氧水氧化、氯化、水解法[3]；(4)3-氰基吡啶經氧化、氯化、水解法；(5)2-氯-3-甲基吡啶氧化法。

上述工藝路線各有優缺點，其中路線(3)和(4)是目前研究的重點，進展很大。作者以價廉易得的3-氰基吡啶(Ⅱ)為起始原料，經氧化、氯化和水解反應合成了2-氯煙酸(Ⅰ)，并優化了各步反應的條件。

合成路線如下：

1 實驗

1.1 試劑與儀器

3-氰基吡啶，工業級，濟南裕興精細化工有限公司；硅鎢酸鹽(SW)，自制；其余試劑均為化學純。

YRT-3型熔點儀；AVATAR 360FT型紅外光譜儀(KBr壓片)；LC-20AT型液相色譜儀；MALDI-TOF型質譜儀。

1.2 方法

1.2.1N-氧化-3-氰基吡啶(Ⅲ)的合成

在反應瓶中加入250 g(410 mmol)3-氰基吡啶(Ⅱ)、催化劑SW 1.0 g和水90 mL，攪拌使其溶解，于70℃滴加30%雙氧水12 mL(即雙氧水與3-氰基吡啶的摩爾比為1.2∶1.0)，滴畢，于70℃反應8 h。降至室溫，過濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色晶體353.2 g，收率94.2%、m.p.254～255℃(文獻[4]收率80.1%、m.p.255～256℃)。

1.2.2 2-氯-3-氰基吡啶(Ⅳ)的合成

攪拌下，于10℃將324.0 g(200 mmol)化合物Ⅲ加到100 mL三氯氧磷和40 mL五氯化磷的混合液中，于40℃反應2 h后再于60℃反應2 h。減壓回收溶劑，殘余油狀物加入冰水中，析晶，過濾，濾餅用乙醇重結晶，得淡黃色固體425.4 g，收率93.0%、m.p.105～106℃(文獻[4]收率93.0%、m.p.107～108℃)。

1.2.3 2-氯煙酸(Ⅰ)的合成

在反應瓶中加入氫氧化鈉溶液(5.0 g氫氧化鈉溶于30 mL水)和413.9 g(100 mmol)化合物Ⅳ，攪拌下于70℃反應5 h。用濃鹽酸調pH值至4～5。抽濾，濾餅干燥后用乙醇重結晶，得白色固體114.1 g，純度99.5%(HPLC)，收率90.5%(文獻[4]收率94.5%)，m.p.175～178℃。IR，υ，cm-1: 3425，3098，1721，1581，1261，1068，771，716，541；ESI-MS,m/z：158.3([M+H]+)。

2 結果與討論

2.1 N-氧化-3-氰基吡啶的合成條件優化

2.1.1 反應溫度(圖1)

圖1 反應溫度對N-氧化-3-氰基吡啶收率的影響

反應溫度是影響氧化反應的關鍵因素之一。溫度高則反應速度快，但溫度過高會導致雙氧水分解，不利于產物收率的提高。由圖1可見，反應溫度以70℃為宜。

2.1.2 反應時間(圖2)

圖2 反應時間對N-氧化-3-氰基吡啶收率的影響

由圖2可見，反應時間以8 h為宜。

2.2 2-氯-3-氰基吡啶的合成條件優化

氯化反應的重點是反應溫度，如果反應溫度過高，將發生6-位取代，致使2-氯-3-氰基吡啶的收率與純度降低。實驗發現，采用梯度升溫，先于40℃反應、再于60℃反應能使反應更徹底，并有效避免6-位取代副產物的生成，且純度較高。

2.3 2-氯煙酸的合成條件優化(圖3)

圖3 反應溫度對2-氯煙酸收率的影響

溫度對水解反應影響較大。反應溫度過低，水解速度很慢；反應溫度過高又容易生成煙酰胺。由圖3可見，反應溫度以70℃為宜。

3 結論

以3-氰基吡啶為原料，經氧化、氯化和水解反應合成了2-氯煙酸。最佳反應條件為：3-氰基吡啶投加量410 mmol，n(H2O2)∶n(3-氰基吡啶)=1.2∶1.0，在硅鎢酸鹽催化作用下于70℃氧化反應8 h；采用梯度升溫方式氯化，先于40℃反應2 h，再于60℃反應2 h；于70℃水解反應5 h。2-氯煙酸的純度為99.5%，總收率達77.2%。該法不僅反應條件溫和、原料易得、后處理簡便；并且以水替代了有毒的苯為溶劑，實現了三氯氧磷的回收套用，減少了廢酸的產生。總收率大幅提高(文獻[5]收率僅45.3%)，適于工業化生產。

參考文獻：

[1] 聶文娜. 2-氯煙酸合成工藝研究[J]. 河北化工, 2006, 29(10): 14-15，18.

[2] 魏順金, 吳會梅, 翟巧麗，等. 成環法合成2-氯煙酸[J]. 河北化工, 2004, 27(4): 23-24.

[3] 張敏, 魏俊發, 王彰九. 2-氯煙酸的合成[J]. 中國醫藥工業雜志, 2004, 35(5): 267-268.

[4] 李文, 許朝陽. 精細化工中間體2-氯煙酸的合成[J]. 安徽化工, 2008, 34(4): 33-35.

[5] Taylor E C, Crovetti A J. Pyridine-1-oxides. I. Synthesis of some nicotinic acid derivatives[J]. J Org Chem, 1954, 19: 1633-1640.