奧沙利鉑聯(lián)合希羅達治療老年晚期胃癌的療效觀察

阮新建，張 俠，于忠和

（中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心，北京 100700）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，確診時約75%為晚期，早中期患者即使行根治性手術(shù)后2年內(nèi)仍有50%～60%發(fā)生轉(zhuǎn)移而成為胃癌晚期[1]。晚期胃癌患者自然生存期一般為3～4個月，給予最好的支持治療，生存期仍為3～5個月，給予全身靜脈化療可提高到7.5～12個月[2]。姑息性化療已成為治療晚期胃癌的有效手段。老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營養(yǎng)狀況較差，免疫功能低下，傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定療效，但在延長生存期、改善生活質(zhì)量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，因此多采用姑息治療或放棄治療。對于失去手術(shù)指征的老年晚期胃癌患者，化療已成為積極治療的主要手段。筆者采用奧沙利鉑聯(lián)合希羅達方案治療老年晚期胃癌，療效較好，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2004年6月至2008年6月我院收治的經(jīng)病理組織學(xué)確診、無法手術(shù)或既往治療失敗的晚期胃癌患者37例，其中男20例，女17例；年齡65～78歲，中位年齡69.8歲；病理類型為管狀腺癌19例，印戒細胞癌10例，黏液腺癌5例，乳頭狀腺癌3例；臨床TNM分期均為Ⅳ期，肝轉(zhuǎn)移18例，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，腹腔轉(zhuǎn)移10例，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移9例；初診18例，根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移13例，剖腹探查未切除6例；化療初治患者26例，復(fù)治患者11例（均為化療后復(fù)發(fā)或惡化，均未使用過奧沙利鉑和希羅達治療，距末次化療時間均大于1個月）；合并高血壓病21例，合并冠心病17例，合并2型糖尿病13例，合并慢性支氣管炎9例，合并膽囊結(jié)石2例；Karnofsky評分均在60分以上；血常規(guī)、肝腎功能及心電圖基本正常；預(yù)計生存期大于3個月；均有可測量的病灶；治療前均簽署化療知情同意書，并愿意接受隨訪。

1.2 治療方法

所有患者治療第1天均給予奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注3 h以上；第 1 ～ 14 天予希羅達（羅氏制藥公司）2 000 mg/（m2·d），分2次吞服，早、晚飯后半小時各1次。化療前常規(guī)給予預(yù)防惡心及止吐、制酸、保護胃黏膜等支持對癥治療，治療期間囑患者注意保暖，避免接觸和進食冷硬食物，化療中及時監(jiān)測血常規(guī)，在白細胞或中性粒細胞出現(xiàn)明顯下降（2級）時開始使用集落刺激因子（GCSF），3周為1個周期。所有患者均接受至少2個周期的化療，每連用2個周期評價1次近期療效及毒性反應(yīng)，并進行跟蹤隨訪，觀察生存期。

1.3 療效及毒性評價

近期療效評估參照新的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）4 級，以CR+PR計算有效率。通過Karnofsky評分了解患者體力狀態(tài)及生活質(zhì)量[4]。按抗癌藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)（美國）[5]評定毒性，分為0～Ⅳ級。

2 結(jié)果

臨床療效：37例晚期胃癌患者共完成化療126個周期，均經(jīng)過不少于2個周期的化療（平均每例3.4個周期），無CR患者，PR者11例（29.73%），SD 者 15例（40.54%），PD 者 11例（29.73%），有效率為29.73%。Karnofsky評分治療后上升20分以上者5例（13.51%），上升 10分以上者 14例（37.84%），不變者 11例（29.73% ），下降者 7 例（18.92% ），上升者合計 19 例（51.35% ）。

不良反應(yīng)：37例患者中，21例患者可評價毒性反應(yīng)，最常見的毒副反應(yīng)是骨髓抑制、感覺神經(jīng)毒性，最嚴重的是腹瀉，其中有1例因第2周期聯(lián)合化療后出現(xiàn)Ⅳ級腹瀉，患者拒絕繼續(xù)使用該方案化療。具體不良反應(yīng)見表1。

表1 不良反應(yīng)情況統(tǒng)計表

3 討論

氟尿嘧啶是治療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的核心藥物，由于其半衰期短（約10～20 min），主要作用于細胞周期的S期，與腫瘤細胞作用時間短，影響了其抗腫瘤作用的發(fā)揮。希羅達是一種經(jīng)口服后在腫瘤內(nèi)激活的新型氟尿嘧啶藥物，不僅可提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度，增強殺傷腫瘤細胞的作用，還能明顯降低正常組織中的藥物濃度，減少毒副作用[6]。希羅達口服后被小腸黏膜以還原形式從門脈吸收，符合胃癌患者的病理生理學(xué)特點，隨后在肝臟內(nèi)經(jīng)醛酸酯酶轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟胞苷（5'-DFCR），再被主要存在于肝臟和腫瘤組織內(nèi)的胞苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為5'-脫氧-5-氟尿苷（5'-DFUR），最后在腫瘤組織內(nèi)被胸苷磷酸化酶（TP）轉(zhuǎn)化為抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶。由于希羅達使用方便，口服后腫瘤組織內(nèi)的5-氟尿嘧啶濃度較血液濃度高100倍以上[7]，且避免了靜脈滴注氟尿嘧啶穿刺的風(fēng)險和并發(fā)癥，因此可以替代靜脈使用的5-氟尿嘧啶。希羅達主要不良反應(yīng)為輕中度的感覺神經(jīng)病變、手足綜合征及消化道反應(yīng)，停藥后可逐漸好轉(zhuǎn)。

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要用于消化道腫瘤的治療，是細胞周期非特異性藥物，以DNA為靶作用部位，鉑原子易與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄[8]。其在體內(nèi)與DNA結(jié)合的速率較順鉑快10倍以上，結(jié)合牢固，具有更強的細胞毒性，且無腎臟毒性和聽神經(jīng)毒性，胃腸道反應(yīng)和血液學(xué)毒性均較順鉑低，但常見外周神經(jīng)感覺異常，一般癥狀較輕[9]。奧沙利鉑與順鉑、卡鉑之間無交叉耐藥，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同增效作用。奧沙利鉑主要毒性為消化道癥狀，隨劑量增加，可表現(xiàn)為外周感覺神經(jīng)異常，如四肢末梢感覺異常和遲鈍，遇冷刺激可誘發(fā)或加重，停藥后可逐漸恢復(fù)。

奧沙利鉑聯(lián)合希羅達方案是治療晚期大腸癌的經(jīng)典方案之一，后來發(fā)現(xiàn)這一方案對胃癌也頗具療效[10]。本組觀察顯示，奧沙利鉑聯(lián)合希羅達治療老年人晚期胃癌的有效率達29.73%；主要不良反應(yīng)為感覺神經(jīng)毒性、骨髓抑制，經(jīng)積極對癥治療后均好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)相關(guān)死亡病例；最嚴重的毒副反應(yīng)是腹瀉，往往因此而中斷或延遲治療，在今后的臨床應(yīng)用中，要密切警惕腹瀉的發(fā)生并及時處理。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合希羅達方案治療老年人晚期胃癌的耐受性較好，療效肯定，且患者大部分時間可以在家中口服藥物治療，減少了住院時間，提高了生活質(zhì)量，可作為一線治療方案。由于本研究的病例數(shù)較少，尚有待于擴大病例數(shù)作深入研究。

[1]周際昌.實用腫瘤科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，1999:471-479.

[2]王 竟，王金萬.胃癌治療進展[J].癌癥進展，2004，2（2）:88-93.

[3]孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003：106-113.

[4]周際昌.實用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:45-48.

[5]王哲海，孔 莉，于金明.腫瘤化療不良反應(yīng)與對策[M].濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2002:5-7.

[6]Miwa M，Ura M，Nishida M，et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate，capecitable，which generates 5-fluorouracil selectively in tumors by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue[J].Eur J Cancer，1998，34（8）:1 274-1 281.

[7]Reigner B，Blesch K，Weidekamm E.Clinical pharmacokinetics of capecitabine[J].Clin Pharmacokinet，2001，40（2）:85-104.

[8]Gourdier I，Grabbe L，Andreau K，et al.Oxaliplatin-induced mitochondrial apoptotic response of colon carcinoma cells does not require nuclear DNA[J].Oncogene，2004，23（45）:7 449-7 557.

[9]林萬隆.奧沙利鉑的藥理作用及臨床作用[J].中國腫瘤臨床，2000，27 （11 ）:872-873.

[10]阮新建，王劍飛，郭 智，等.奧沙利鉑聯(lián)合希羅達治療晚期大腸癌臨床觀察[J]. 腫瘤研究與臨床，2007，19（6）：391-392.