72例環孢素A所致不良反應文獻分析

程 凱 ，賈 萍 ，徐，唐 堯 ，胡海波

（1.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041； 2.四川省婦幼保健院，四川 成都 610013；3.四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

環孢素A（cyclosporine A，CsA）為11個氨基酸組成的環狀多肽，是一種強效免疫抑制劑，現被廣泛應用于預防和治療同種異體器官移植或骨髓移植的排斥反應，還常用于治療其他免疫抑制劑無效的狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征等自身免疫性疾病[1]。但由于CsA治療窗狹窄，個體差異較大，藥品不良反應（ADR）明顯，因而其應用受到限制。筆者就國內文獻報道的CsA所致ADR病例進行系統分析，了解其臨床特征及相關因素，供臨床參考，以盡量避免其ADR發生，降低藥源性疾病的發生率。

1 資料與方法

檢索《中國生物醫學文獻數據庫》、《中國期刊全文數據庫》及《中文科技期刊全文數據庫》1980年至2008年以來收載的關于CsA所致ADR的文獻，按ADR判斷標準對病例進行篩選。共得到符合標準的病例72例，涉及文獻30篇。分別統計患者性別、年齡，ADR累及器官或系統、出現時間、轉歸及防治等信息。

2 結果

2.1 患者性別與年齡

72例ADR中，患者男51例，女21例；年齡最小9歲，最大73歲，平均 38.6歲，其中 1～14歲 4例（5.56% ）、14歲以上 68例（94.44% ）。

2.2 ADR累及器官或系統

CsA所致ADR以神經系統損害、牙齦肥大、泌尿系統損害、消化系統損害居多，具體情況見表1。

表1 ADR累及器官或系統及臨床表現

2.3 ADR出現的時間

72例ADR中，出現時間小于1 d者6例（8.33%），2～10 d者 6例（8.33%），11 d～1月者 11例（15.28%），2～6月者 21例（29.17%），7月～1年者10例（13.89%），1年以上者8例（11.11%），時間不明者10例（13.89%）。

2.4 ADR的轉歸與防治

CsA所致ADR一般較嚴重，如不妥善治療，死亡率較高（11例，占15.28%）。因此，ADR出現后應立即減量（8例）或停藥（31例），并采取相應的對癥治療措施。同時，用藥期間應定期監測肝腎功能。對于牙齦肥大者，可予以甲硝唑治療[2]。72例中，好轉57例，死亡11例，不明5例。CsA引起的嚴重ADR主要造成患者腦、肝、腎等重要臟器損害，進而導致多器官衰竭，直至死亡。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關系

ADR多發生于14歲以上的成年人，多為肝、腎移植術后使用CsA所致。男性發生率多于女性，這與肝腎疾病的本身發病特點有關，男性患者給藥機會多，ADR發生的可能性就大。

3.2 ADR累及器官或系統

ADR主要累及神經、泌尿、消化系統及牙齦。CsA的神經毒性多表現為頭痛、視物模糊及誘發癲癇，其發生與低膽固醇血癥、血腦屏障功能紊亂及嚴重的肝功能衰竭等因素有關。泌尿系統損害主要表現為腎毒性，分為急性和慢性兩種。急性腎毒性主要與CsA促進腎小球旁細胞合成腎素，激活腎素-血管緊張素系統（RAS）有關；慢性腎毒性與CsA直接或間接促進轉化生長因子β（TGF-β）等多種細胞因子表達，引起腎間質纖維化等有關。消化系統損害主要為肝毒性，表現為鞏膜及皮膚黃染、食欲不振、疲勞乏力。CsA能干擾膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性膽汁流，出現膽道阻塞性肝病的表現[3]。牙齦增生是另一主要的ADR。有研究發現，CsA使5α-二氫睪酮（5α-DUT）合成增加，活化5α-DUT可特異性激活成纖維細胞，從而導致膠原合成增加和成膠原酶活性降低，引起牙齦的改變[4]。此外，環孢素A的ADR還包括皮膚及呼吸系統損害、貧血、血壓升高等。

3.3 ADR發生的時間

CsA所致ADR在10 d以后發生的較多（83.33%），甚至長達1年后（11.11%）。說明CsA所致ADR潛伏期長，臨床應注意長時間觀察，做好用藥監護工作。

3.4 ADR的防治

CsA所致ADR多較嚴重，當警覺有相關ADR發生時，應立刻減量或停藥，同時給予相應的治療。CsA在使用過程中，應避免與其他腎毒性藥物如氨基苷類、兩性霉素B等合用。與酮康唑、大環內酯類、強力霉素等合用可增加CsA血藥濃度，故CsA應減量[5]。鈣拮抗劑、微血管擴張劑山莨菪堿、川芎嗪、丹參能改善腎缺血，減少CsA引起的腎中毒[6]。對肝毒性的常規處理方法是給予保肝、護肝藥，如肝泰樂、聯苯雙酯[1]。對于牙齦增生者，采用甲硝唑和阿奇霉素有明顯效果[1]。CsA的神經毒性多為可逆性，及時停藥癥狀多可緩解。若有癲癇發生時，可用抗驚厥藥物治療，如苯妥英鈉[7]。在使用CsA時，監測血藥濃度是十分必要的。根據血藥濃度科學地調整CsA的給藥劑量，使給藥個體化、合理化、安全化，這樣可大大降低CsA毒性反應的發生率。

[1]劉 斌.環孢素A的不良反應及防治[J].安徽醫藥，2002，6（4）：85-86.

[2]王樹義.腎移植術后環孢素A所致牙齦肥大的治療[J].沈陽部隊醫藥，1997，10（6）:547.

[3]李光輝.環孢菌素在器官移植中的肝臟毒性[J].藥學情報通訊，1991，9（1）:16-17.

[4]李 明.環孢霉素A引起牙齦增生的研究進展[J].臨床口腔醫學雜志，2000，16（2）:71-72.

[5]陳迎章.環保菌素A的副作用及其防治[J].臨床兒科雜志，1998，16（5）：354-355.

[6]許世躍.環抱菌素A的腎臟毒性[J].國外醫藥·抗生素分冊，1990，11 （4 ）:306-309.

[7]畢曉瑩.環孢霉素的神經系統毒性[J].國外醫學·神經病學神經外科學分冊，2004，31（6）:519-522.