高效液相色譜-電噴霧電離-質譜法分析鹽酸地芬尼多的相關物質

張西如，曹風習，姜建國

（河北省藥品檢驗所，河北 石家莊 050011）

鹽酸地芬尼多的化學名為1，1-二苯基-4-哌啶-1-丁醇鹽酸鹽[1]，系臨床上常用的抗暈止吐藥。目前應用色譜-質譜（LC-MS）分析鹽酸地芬尼多相關物質的研究尚未見公開報道。筆者利用高效液相色譜-電噴霧電離-質譜法（HPLC-ESI-MS法）對鹽酸地芬尼多中主要相關物質的結構進行了初步研究，并分析了主要相關物質的來源，為生產廠家改進生產工藝和提高產品質量提供了科學依據。

1 儀器與試藥

美國Waters公司帶專利Z型接口的ZMD液相色譜-質譜聯用儀，數據處理系統為Analyst 1.4軟件處理系統。鹽酸地芬尼多原料（國內藥廠提供，批號為 071122，071215，071225）；甲醇（色譜純，美國Fisher公司），其他試劑（分析純）。

2 方法與結果

2.1 檢測條件

液相色譜部分：Waters 2690 Alliance型高效液相色譜儀，色譜柱為 Kromasil C18柱（250 mm ×4.6 mm，5 μm），流動相為 0.5 mol/L三乙胺（用冰醋酸調pH為4.0）-甲醇（40∶60），流速為1 mL/min，柱溫為室溫，進樣方式為自動。

質譜部分：ZMD Micromass電噴霧質譜儀，離子源為ESI，檢出模式為正離子檢測，電離電壓為3.0 kV，電噴霧接口干燥氣（N2）流速為320 L/h，離子源溫度為150℃，錐孔電壓為30 V，脫溶劑氣溫度為120℃。二極管矩陣檢測器（DAD）與質譜串聯，兩者之間的滯后時間約為0.4 min，分流比為5∶1。

2.2 供試品溶液制備

精密稱取鹽酸地芬尼多適量，用流動相配制成質量濃度約為30 mg/mL的溶液，混勻即得供試品溶液。

2.3 總離子流（TIC）和選擇離子檢測（SIR）離子流

通過對樣品進行掃描，獲得了樣品的總離子流圖（圖1）。圖1上共有3個色譜峰，其中1，2，3號色譜峰分別為三乙胺、鹽酸地芬尼多及其相關物質色譜峰，用Waters 2690型四元梯度泵、996型二極管陣列檢測器檢查色譜圖中各峰的純度，3個色譜峰均被認為是單一物質色譜峰。采用系統提供的選擇離子檢測功能，對3號色譜峰進行檢測，其質譜圖見圖2，通過對其質譜圖解析，可推知相應成分的可能結構為1，1-二苯基-4-哌啶-1-丁烯鹽酸鹽。

圖1 樣品總離子流圖

圖2 鹽酸地芬尼多及相關物質的質譜圖

圖3 鹽酸地芬尼多相關物質裂解圖

2.4 鹽酸地芬尼多主要相關物質電噴霧質譜裂解圖及其解析

結果見圖3。相關物質ESI-MS：m/z（%）292（M+1+1，19），214（M+1+1-C6H6， 1）， 129（M+1+1-C6H6-C5H11N， 100），207 （M+1+1-C5H11N，1），166（M+1+1-C5H11N-C3H5，6），98（C5H10NCH2，8），84（C5H10N，1）。鹽酸地芬尼多ESI-MS：m/z（%）310（M+1+1，41），292（M+1+1-H2O，100）。

3 討論

鹽酸地芬尼多是以1，3-氯溴丙烷為原料，經烷基化、格式反應、水解、成鹽而得。其中，成鹽時由于在酸性介質中，叔醇羥基的消除反應比鹵代反應更容易發生，同時在鹽酸地芬尼多的分子結構中羥基所連接的碳原子鏈有兩個電負性的苯環，更增加了羥基離子的活性。因此在生產工藝中，控制成鹽時的酸度和時間是減少相關物質、提高產品質量的關鍵。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學工業出版社，2005：490.