膽道支架置入聯合內外放療治療惡性阻塞性黃疸的臨床研究

吳海江 高歌軍 崔寧

膽道支架置入已成為治療惡性梗阻性黃疸(m a l ig n a n t obstructive jaundice, MOJ)的有效療法，而出現膽道支架內再狹窄或阻塞一直是影響療效的關鍵因素,為防止黃疸復發，我科自2003年至2006年采用膽道支架置放后膽道腔內外照射治療27例MOJ患者取得滿意效果，現報道如下。

1 材料與方法

1．研究對象 所有病例均為本院治療的患者，共83例，分為單純組（單純膽道支架置入）及內照射組（膽道支架置入+后裝腔內放療）和綜合組（膽道支架置入+后裝腔內放療+適形放療）。單純組31例，男21例，女10例，年齡40～75歲，平均年齡55歲，卡氏評分（K PS）＞70，其中膽管癌25例，胰頭癌6例，25例患者通過剖腹探察、超聲引導下穿刺活檢、經皮穿刺膽管造影活檢取得病理診斷，中、高分化腺癌19例，低分化腺癌6例，其余患者通過CT、MRI/M RCP、膽管造影等影像檢查結合典型的病史、體征和相關檢查作出臨床診斷。全部患者均有不同程度的黃疸，總膽紅素198.3～571.4μm o l/l，平均384.8μm ol/l。按U ICC分期II期11例，III期20例。內照射組25例，男21例，女4例，年齡46～83歲，平均年齡65歲，卡氏評分（K PS）＞70，其中膽管癌23例，胰頭癌2例，21例患者通過剖腹探察、超聲引導下穿刺活檢、經皮穿刺膽管造影活檢取得病理診斷，中、高分化腺癌13例，低分化腺癌8例，其余患者通過CT、MRI/M RCP、膽管造影等影像檢查結合典型的病史、體征和相關檢查作出臨床診斷，全部患者均有不同程度的黃疸，總膽紅素178.7～551.9μm o l/l，平均374.1μm o l/l，按U ICC分期II期17例，III期4例。綜合組27例，男19例，女8例，年齡41～78歲，平均年齡54歲，卡氏評分（K PS）＞70，其中膽管癌24例，胰頭癌2例，胃癌伴肝門轉移1例，全部患者通過剖腹探察、超聲引導下穿刺活檢、經皮穿刺膽管造影活檢取得病理診斷，中、高分化腺癌10例，低分化腺癌5例，全部患者均有黃疸，總膽紅素179.2～567.8μm o l/l，平均388.3μm o l/l。按U ICC分期II期14例，III期13例。

2．方法

(1)膽管內支架置入術：采用飛利浦A llura1250MAX線血管造影機，以右側腋中線第9、10肋間為穿刺點，2%利多卡因5m l局部麻醉下進行，用21G穿刺針穿刺膽道，膽道造影以明確梗阻部位及長度，然后放置膽道支架，支架長度8m m×60m m或8m m×40m m，最后放置血管長鞘，放入施源器及假源導絲為膽道內照射治療作準備，治療過程中心電監護。膽道內照射治療結束后要先進行經血管長鞘膽管造影以證實支架通暢后才能拔出血管長鞘。

(2) 腔內后裝放療：采用中國艦船研究院生產的H MHDR-2型后裝機，支架置入后沿血管長鞘送入施源硅膠軟管，管內預留腔內放療帶刻度標尺定位假源導絲，在透視下將后裝放療施源管送入膽管，定位在支架內并至少超出支架上下端1～2cm，拍攝定位片并通過數字化儀掃描進腔內后裝放療計劃系統，結合CT、MR I/MRCP、膽管造影資料，以此確定病灶和放射源之間的空間相對位置、出源治療長度（出源治療長度要超出狹窄段1cm），駐留點位，一般取參考點距源軸5～7mm，照射隔天一次，每次500～700cGY,共2～3次，然后拔除血管長鞘。

(3) 適形放療：定位采用飛利浦GEM 1NI-16型正電子發射體層成像（PET-CT），在腔內后裝放療后1周內進行。定位前先制作熱塑體膜固定體位，適當限制腹式呼吸，然后在CT下行增強掃描定位，層厚、層距均為5mm，范圍包括病灶區和上下至少15cm。定位圖像輸入Top slan計劃系統，①分別勾畫可見腫瘤靶區（GTV）、臨床靶區（CTV）（在GTV基礎上外放1cm）、計劃靶區（PTV）（在CTV基礎上外放1—1.5cm）；②重要器官，包括胃、十二指腸，腎臟等；③設4～7野放療，以90%等劑量線包繞PTV，予46～62GY/26～31次，肝臟平均劑＜30GY，盡可能減少胃十二指腸的受量，以減少消化道的反應。放療期間定期監測血常規，血生化，A FP等指標，予對癥支持治療，只有1例患者因一般情況差，反應重在照射DT46GY后中止放療，其余患者均順利完成放療。

3.隨訪：放療結束后每1月復查CT，彩超，血生化，癌胎抗原（CEA），全部病例隨訪截止時間2010年2月，隨訪時間0.5年,1年，2年。肝放射性損傷按RTOG/EORTC記分：0級，1級，2級，3級，4級。

4.療效評價：療效評價主要依據總膽紅素測定及影像學檢查腫瘤大小，按W H O實體瘤療效評價標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（NC）、惡化（PD）。

5.統計學方法：單純組和綜合組總膽紅素膽管內支架置入前后比較，綜合組治療前后腫瘤最大徑比較，上述數據采用±s，由統計學軟件包SA S進行數據處理，t檢驗計算P值，P＜0.05為有差異有統計學意義；而P＞0.05為無差異無統計學意義。

2 結果

見表1，表2，表3。

療效評價：標準分為CR、PR、NC、PD, 表1顯示治療5個月后單純組及內照射組腫瘤最大徑比較腫瘤增大P＜0.05，而綜合組腫瘤最大徑比較腫瘤縮小P＜0.05，單純組無CR、PR，內照射組腫瘤緩解率（CR、PR）率56.0%，綜合組腫瘤緩解率（CR、PR）率77.7%，生存率：表3顯示綜合組0．5年,1年，2年生存率分別為27（100%）， 21（77.7%），15（55.5%）高于單純組25（80.6%），14（45.1%），2（6.45%），及內照射組25（100%），18（72%），7（28%）更遠期療效正在觀察中。

治療副作用：消化道反應包括惡心，嘔吐，腹痛，納差，返酸，有3例出現大便隱血陽性，予對癥支持治療后都能緩解，未見治療相關性的感染出現。發生膽心反射3例無不良后果。在綜合組中因有計劃使用腔內后裝放療和適形放療兩種放療方法，腔內后裝放療的參考點和劑量較小沒未出現膽道放射性狹窄。適形放療時對肝臟的保護較好，在治療后的隨訪中未見放射形肝炎的發生∶ 肝放射性損傷按RTOG/EORTC記分：0級18例，1級9例，2級0例，3級0例，4級0例。

3 討論

膽道支架置入已經成為治療晚期惡性阻塞性黃疸的有效方法，但該技術僅解決阻黃問題，對腫瘤本身無治療作用，患者常在0.5年～1年內死于再狹窄和腫瘤進展。1997年Leu n g等[1]在金屬內支架內放置192Ir取得了很好的療效，2002年陳頤和王小林[2]報道4例采用介入方法放置192Ir治療惡性阻塞性黃疸，2007年翟仁友和金晶[10]報道2例膽道支架聯合近距離治療+外照射治療惡性阻塞性黃疸，2003年曹錫朝[3]等采用192Ir高劑量腔內近距離放療晚期膽管癌全部于手術后2～3周開始接受腔內近距離治療,其方法為模擬機定位下根據銀夾標記的腫瘤范圍決定治療長度及參考點距離，采用核通高劑量率192Ir后裝治療機,1.7mm施源器經引流管(U型)置放到病變部位,治療長度一般超出腫瘤部位1.0～1.5cm,總的長度為6～8cm,參考點劑量為6～8Gy/次,腔內照射完后,再行外照射,照射點總量50～60G y/周。結果治療后的平均生存時間為11.2個月,1、2、3、4年生存率分別為46.2%(6/13),44.4%(4/9),33.3%(2/6),33.3%(1/3)。

我們的研究情況：黃疸消退情況：從表1及表2可以看出膽管支架置入1月后單純組與內照射及綜合組總膽紅素值較支架置入前均明顯下降（支架置入前總膽紅素三組病例均大于170μm o l/L），這說明膽管支架置入對惡性阻塞性黃疸患者降低黃疸是有效的；單純組第1月和第6月總膽紅素值比較顯示總膽紅素值升高，而第1月和第6月內照射組及綜合組總膽紅素值比較顯示總膽紅素值降低，同時第6月單純組和內照射組及綜合組總膽紅素值比較有顯著差異，這說明單純組膽管支架置入后雖然總膽紅素值前期降低，但由于沒有針對腫瘤進行有效的治療，導致膽管支架內狹窄或閉塞，引起總膽紅素值再次升高，而內照射組及綜合組膽管支架置入后經過膽管內外照射治療抑制腫瘤生長膽管支架保持通暢總膽紅素值較前期降低，但內照射組治療5月后腫瘤較治療前增大，見表1，表2，表3。惡性阻塞性黃疸的主要病因是膽管癌,胰腺癌，胃癌等，膽管癌的擴散特點是首先沿著膽管壁向上、向下生長，淋巴轉移主要至肝門淋巴結，隨著腫瘤的生長可穿過膽管壁，而胰腺癌，胃癌等先壓迫膽管然后破壞膽管引起膽管阻塞，因而首先采用內照射治療可以抑制腫瘤在膽管內生長防止膽道支架內的再狹窄，在短期內使黃疸消退，待患者一般情況好轉后考慮外照射治療抑制向外擴散,我們的研究結果患者的1、2年生存期高于文獻報道。

表1 單純組與內照射及綜合組治療前后腫瘤最大直徑比較

表2 單純組與內照射及綜合組膽管支架置入后1月及6月總膽紅素比較

表3 單純組與內照射及綜合組療效和生存期比較

192Ir膽道腔內照射治療范圍一般在駐留點周圍lcm最強，其強度隨距離漸遠而衰減，在駐留點2cm處照射作用幾乎消失，因而對體積較大的腫瘤，治療效果欠理想。膽管癌多向周圍浸潤性生長，肝門部膽管癌肝床緣癌細胞陽性率較高，病變侵犯至膽管外或有淋巴結轉移者，是治療后復發的主要原因。192Ir膽道腔內照射治療作為一種姑息性療法，其療效已得到眾多學者認可，但在治療上也存在以上不足。因此，對于體積較大及遠處轉移的H PC，如何更好地利用192Ir內照射治療并且取得較好療效是臨床醫師面臨的課題。目前已有學者采用經膽管192Ir內照射結合外照射治療，結果顯示優于單純的192Ir內照射[4-8，10-11]。192Ir膽道腔內照射治療H PC是近幾年發展起來的新方法，與其他新技術一樣其發展需要臨床和基礎諸多學科的研究和合作。在治療過程中遇到的如劑量、劑量率、分割治療模式等問題；腫瘤細胞死亡所需要的放射性粒子射線累計量；正常組織對持續照射的放射性粒子累計的耐受劑量是否與外放療已研究取得的數據相似；受放射性粒子照射損傷的正常組織在射線持續照射條件下能否自行修復；在持續的幾個半衰期內每個半衰期對瘤細胞或正常細胞的影響等問題[4]。這些問題需要動物實驗為臨床提供放射生物學的基本數據。尚需進行192Ir置入器械，使放射源更加穩定、準確和避免呼吸帶來的移動等方面的研究。另外，TPS系統功能的進一步開發以及新型放射源的研制和利用都將為近距離治療提供新的發展空間[9]。A ld en等[12]報道的回顧性分析證實，患者接受高劑量放療(無論是單純外照射劑量還是近距離+外照射劑量)后，中位生存期顯著長于低劑量照射組。

動物實驗研究亦表明[13]經膽管192Ir內照射30Gy時，膽管損傷達部分肌層；50Gy時，膽管僅存外膜；60Gy時，膽管出現全層壞死。膽管周圍肝組織放射損傷隨劑量增加而加重。在膽管最大安全耐受劑量50Gy時，距膽管0—15mm處肝細胞核出現不可逆改變。說明正常膽管對192Ir內照射有良好的耐受性，在膽管最大安全耐受劑量50Gy時，經膽管192Ir內照射有效的治療范圍可達15mm。

通過我們的臨床研究表明，晚期惡性阻塞性黃疸放置膽道支架是一系列治療的基礎，內照射治療是預防膽道內再狹窄的核心，外照射治療是可以防止腫瘤擴散的必要手段，為了達到較好的治療效果掌握關鍵技術是必要的，關鍵技術是放置膽道支架，施源管送入膽管，內照射加外照射劑量的控制，但本研究也有不足之處：內照射加外照射前腫瘤范圍的準確勾畫及如何較早判斷放療療效，這需要更有效的技術方法。

總之，根據我們的研究表明，膽道支架置入聯合內外放療治療晚期惡性阻塞性黃疸是可行的，同時也是安全、有效的，通過我們的臨床實踐表明本項目把三種技術結合應用治療惡性阻塞性黃疸臨床療效是明顯的，可以延長患者的生存期。

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