冷凍消融聯(lián)合化療治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床研究

白廣德 練祖平 黃丁平 林梅英 陳小梅 黃妍 關(guān)瑩

原發(fā)性肝癌發(fā)病隱蔽，臨床一經(jīng)確診約80%為中晚期而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。常規(guī)放化療對(duì)于中晚期肝癌效果極不理想。為探索有效的治療方法，我科于2007年6月～2009年6月，對(duì)50例原發(fā)性中晚期肝癌患者采用氬氦刀聯(lián)合吉西他濱+草酸鉑方案進(jìn)行臨床對(duì)照觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]

⑴病理診斷 肝內(nèi)或肝外病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性肝癌；⑵臨床診斷 ①A FP＞400μg/L，能排除活動(dòng)性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及堅(jiān)硬及有腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查具有肝癌特征性占位性病變者。②A FP＜400μg/L，有兩種影像學(xué)檢查具有肝癌特征性占位性病變或有兩種肝癌標(biāo)志物（A FP異質(zhì)體、異常凝血酶原、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ及α-L-巖藻糖苷酶等）陽(yáng)性及一種影像學(xué)檢查具有肝癌特征性占位性病變者。③有肝癌的臨床表現(xiàn)并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肉眼可見(jiàn)的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞）并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。⑶原發(fā)性肝癌臨床分期（略）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

所有入組病例均有病理學(xué)檢查證實(shí)為原發(fā)性肝癌，均符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為Ⅱ、Ⅲ期肝癌患者；均為初治，或傳統(tǒng)手術(shù)后、介入后復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展；腫瘤1～4個(gè)，≤15cm在一葉或兩葉；估計(jì)自然生存在2個(gè)月以上；無(wú)嚴(yán)重心肺腎等重要臟器疾病，KPS評(píng)分＞60分，能耐受氬氦刀手術(shù)及化療者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

Ⅲ期中除外肝功能ch ild-pugh C級(jí)患者；有嚴(yán)重心肺腎等重要臟器疾病，不能耐受氬氦刀手術(shù)及化療者或?yàn)閺浡愿伟┒贿m合做氬氦刀手術(shù)者；估計(jì)自然生存在2個(gè)月以下者；KPS評(píng)分＜60分者；治療觀察過(guò)程中因其他意外因素而中斷觀察者等。

1.4 一般資料

本組共50例，均為不能或不愿意手術(shù)的原發(fā)性中晚期肝癌患者，均為初治病人，均符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。隨機(jī)分為2組：對(duì)照組（單純氬氦刀治療組）25例；治療組（氬氦刀聯(lián)合化療治療組）25例。對(duì)照組25例，男16例，女9例；年齡25～76歲，平均43.52±10.3歲；單發(fā)癌灶17例，2～4個(gè)癌灶8例，病灶數(shù)39個(gè)；腫瘤直徑5.1～14.8cm，平均8.9±5.7cm；肝功能Ch ild A級(jí)16例，Ch ild B級(jí)9例；合并門(mén)脈癌栓5例。治療組25例，男18例，女7例；年齡24～77歲，平均44.5±10.2歲；單發(fā)癌灶19例，2～4個(gè)癌灶6例，病灶數(shù)35個(gè)；腫瘤直徑5.3～14.6cm，平均8.4±5.5cm；肝功能Ch ild A級(jí)20例，Ch ild B級(jí)5例；合并門(mén)脈癌栓4例。2組病例預(yù)計(jì)生存期在2個(gè)月以上，生存質(zhì)量K PS評(píng)分均在60分以上。以上資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＞0.05，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

①對(duì)照組（單純氬氦刀）的治療：本組氬氦刀[3]消融治療所采用的氬氦刀儀器為美國(guó)第三代C ry o ca re氬氦刀手術(shù)系統(tǒng)（4刀型）。治療時(shí)，根據(jù)CT掃描定位，并結(jié)合B超實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行手術(shù)。按需要擺體位，結(jié)合腫瘤大小選擇不同規(guī)格超導(dǎo)刀（單刀或數(shù)刀組合），按設(shè)計(jì)的進(jìn)針點(diǎn)、進(jìn)針?lè)较蚣斑M(jìn)針深度，于局麻下將冷凍刀頭插入瘤體預(yù)定位置，先開(kāi)啟冷凍主機(jī)，刀尖區(qū)域30秒內(nèi)降至-1300οC以下。冷凍持續(xù)15m in，在B超監(jiān)測(cè)下，理想的冰球范圍應(yīng)超過(guò)腫瘤邊緣1cm為標(biāo)準(zhǔn)[4]，保證病灶被完全包括在冷凍有效范圍內(nèi)，然后切換氦氣復(fù)溫至20～400οC。重復(fù)以上冷-熱循環(huán)，結(jié)束復(fù)溫操作后，拔除氬氦刀，將止血綾（氬氦刀手術(shù)專用的可吸收止血生物制劑）填塞腫瘤穿刺針道。術(shù)后常規(guī)予止血、抗菌素及保肝護(hù)肝治療。腫瘤直徑大于10cm者需分二次手術(shù)（第二次手術(shù)一般在第一次手術(shù)后2周左右進(jìn)行）。

表1∶兩組近期療效比較

表2：肝癌患者CT顯示腫瘤復(fù)發(fā)率比較

②治療組（氬氦刀聯(lián)合吉西他濱+草酸鉑方案化療）的治療：25例患者先行1～2次氬氦刀治療（平均1.3次），氬氦刀治療具體操作方法同對(duì)照組。在氬氦刀術(shù)后1月內(nèi)開(kāi)始進(jìn)行化療，部分病例行術(shù)前化療1～2周期，化療采用吉西他濱+草酸鉑方案：健擇1.0～1.6，d1、8＋草酸鉑100～200m g，d1，靜脈化療，28天為1周期，共4～6周期。化療期間輔以支持、對(duì)癥治療并注意血象及肝腎功能變化。

2.2 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

⑴近期療效[1]：病灶大小變化參照W H O腫瘤病灶療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）、進(jìn)展（PD）。

⑵腫瘤復(fù)發(fā)：完成1個(gè)療程后，于3～6個(gè)月內(nèi)CT平掃＋增強(qiáng)提示原發(fā)病灶增大或發(fā)現(xiàn)新病灶。

⑶生存期：從治療開(kāi)始至死亡或末次隨診時(shí)間。

⑷生活質(zhì)量評(píng)價(jià)K PS評(píng)分[1]：治療后較治療前增加≥10分者為改善，治療后較治療前減少≥10分者為下降，變化＜10分者為穩(wěn)定。

⑸毒副反應(yīng)：參照WHO臨床實(shí)驗(yàn)常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[1]。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)數(shù)資料用X檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用R id it分析，應(yīng)用SPSS10.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

3 結(jié)果

3.1 兩組近期療效 總有效率=（C R+P R/CR+PR+NC+PD）×100%

3.2 兩組腫瘤初次復(fù)發(fā)率 兩組均在1個(gè)療程治療結(jié)束后的3～6個(gè)月復(fù)查CT

3.3 兩組1年生存率 兩組病人均隨訪滿12個(gè)月，對(duì)照組1年生存人數(shù)為14人，1年生存率為56%；治療組1年生存人數(shù)為19人，1年生存率為76%。治療組與對(duì)照組1年生存率的差異有顯著意義。

3.4 兩組治療前后生活質(zhì)量K PS評(píng)分 對(duì)照組治療前62.42±8.56，治療后67.51±7.24，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療前64.33±7.53，治療后84.74±8.37，差異有顯著意義（P＜0.05）。治療組與對(duì)照組治療后K PS評(píng)分值運(yùn)用x2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異有顯著意義。

3.5 兩組不良反應(yīng)

氬氦刀術(shù)后反應(yīng)：33例患者有短暫肝功能損害（表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素輕度增高，其中對(duì)照組15例，治療組18例），經(jīng)予常規(guī)保肝護(hù)肝治療，1周后恢復(fù)正常；38例患者出現(xiàn)術(shù)后不同程度吸收熱（其中對(duì)照組21例，治療組17例），少部分超過(guò)390℃，一般持續(xù)3～7天即降至正常；19例患者出現(xiàn)反應(yīng)性右側(cè)胸腔積液（其中對(duì)照組10例、治療組9例），均為少量積液，經(jīng)補(bǔ)充白蛋白1周后癥狀消失。兩組以上數(shù)據(jù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無(wú)顯著差異。

由于配合使用止吐治療,治療組未見(jiàn)發(fā)生明顯消化道不良反應(yīng)，其他不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓功能抑制。對(duì)照組骨髓抑制發(fā)生率為0%；治療組發(fā)生Ⅱ度以上骨髓抑制11例，發(fā)生率為36.67%。

4 討論

原發(fā)性肝癌病程短、惡性程度高、預(yù)后極差而冠有“癌王”之稱。目前對(duì)中晚期肝癌采用單一的治療方法效果多不理想，合理使用多種方法聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一方法治療效果目前已達(dá)成共識(shí)。因此，探索個(gè)體化的綜合治療方案是目前中晚期肝癌治療研究的熱點(diǎn)。

吉西他濱+草酸鉑方案是近年治療中晚期肝癌較為常用的一個(gè)化療方案。草酸鉑（奧沙利鉑）是鉑類衍生物，通過(guò)產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用與DNA形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。草酸鉑與DNA結(jié)合迅速，某些對(duì)順鉑耐藥的細(xì)胞系，草酸鉑治療均有效。吉西他濱目前多與鉑類藥物聯(lián)合治療中晚期肺癌、胰腺癌等。

氬氦刀是近10年來(lái)開(kāi)展的微創(chuàng)冷凍外科技術(shù)。作為一種療效確切的腫瘤冷凍消融方法，于1999年已獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)在臨床上運(yùn)用。與傳統(tǒng)手術(shù)方法比較，經(jīng)皮穿刺氬氦刀治療具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、術(shù)后反應(yīng)輕、住院時(shí)間短、費(fèi)用低、手術(shù)適應(yīng)證擴(kuò)大等優(yōu)點(diǎn)。使失去手術(shù)時(shí)機(jī)的中晚期腫瘤病人可以得到一個(gè)相當(dāng)于手術(shù)切除效果的治療機(jī)會(huì)。冷凍治療還可以明顯提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，經(jīng)冷凍治療后壞死的腫瘤細(xì)胞具有腫瘤特異性抗原（TA S），通過(guò)腫瘤壞死組織的吸收，它能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異的冷免疫抗體，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫功能[4]，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)及消滅殘留的癌細(xì)胞[5]。

但氬氦刀治療在遇到腫瘤較大且形狀不規(guī)則時(shí)容易出現(xiàn)冰球覆蓋不完全而造成腫瘤殘留，因此，氬氦刀與吉西他濱+草酸鉑方案聯(lián)合治療肝癌可以明顯提高氬氦刀破壞腫瘤的效果，并可減少氬氦刀術(shù)后的復(fù)發(fā)率。因此，氬氦刀聯(lián)合吉西他濱+草酸鉑方案治療肝癌，通過(guò)氬氦刀由內(nèi)而外與吉西他濱+草酸鉑方案化療由外而內(nèi)破壞腫瘤的方式相結(jié)合，可以優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，使腫瘤治療更為徹底，提高了治療效果。

本組50例研究結(jié)果顯示，兩組在臨床近期療效、腫瘤初次復(fù)發(fā)率及1年生存率、生活質(zhì)量KPS評(píng)分方面比較，治療組均優(yōu)于對(duì)照組，與對(duì)照組的差異有顯著意義；在不良反應(yīng)發(fā)生率等方面比較，治療組有骨髓抑制發(fā)生率，而對(duì)照組無(wú)骨髓抑制發(fā)生，這可能與氬氦刀治療屬于物理治療方法有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，氬氦刀聯(lián)合吉西他濱+草酸鉑方案治療中晚期肝癌效果明顯優(yōu)于單純氬氦刀治療效果，是一種療效肯定、安全可靠、具有推廣價(jià)值的中晚期肝癌綜合治療方法，遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

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