化療對晚期結直腸癌患者血清VEGF水平的影響

鄧立春,沈偉生,張 瑤,周龍興,陳 燕

(1.東南大學醫學院附屬江陰醫院腫瘤血液中心,江蘇江陰,214400;2.解放軍第515醫院腫瘤科,江蘇江陰,214431)

腫瘤的血管生成受多種促血管生成因子如血管內皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子、血管生長素、血小板生長因子和抑制血管生成因子如血管抑素、內皮抑素、血小板因子-4及血小板反應蛋白等的調控。一旦促血管生成因子的作用超越了抑制因子,即可引起新的血管形成,導致腫瘤的生長和轉移,而抑制腫瘤血管的形成就能遏制腫瘤的生長和轉移。促血管生成因子中,VEGF是目前所知的促腫瘤血管生成活性最強、特異最高的血管生長因子。血清VEGF濃度水平能夠反應癌組織VEGF的表達情況[1],并與腫瘤大小、病理分期、淋巴結轉移及遠處轉移呈正相關[2-3]。目前VEGF在結直腸癌的表達及其與腫瘤臨床生物學行為和預后的關系正受到關注。化療是惡性腫瘤常用的治療方法之一,多種化療藥物已被證明具有抗血管形成效應,如阿霉素、氟尿嘧啶、紫杉醇、依托泊甙等。作者通過觀察晚期結直腸癌患者采用 FOLFOX4方案化療前后血清VEGF水平變化,以探討化療在發揮腫瘤細胞毒作用的同時,對腫瘤血管形成的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年6月～2009年6月48例晚期結直腸癌患者,均經病理學證實,男性31例,女性17例;年齡39～78歲,平均 61.7歲;結腸癌27例,直腸癌21例;病理類型:低分化腺癌 21例,中分化13例,高分化14例;病變部位:肝轉移19例,肺轉移13例,淋巴結轉移21例,骨轉移12例,盆腔內復發17例;ECOG評分0～2分,血常規、肝腎功能、心電圖基本正常,體檢及影像學均有可測量的病灶,預計生存期4個月,以往未行化療或間隔6月以上。同時選取年齡、性別相當的40例健康體檢者為對照組。

1.2 治療方法

所有患者均應用FOLFOX4方案化療:奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h,第1天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注 2 h,第1、2天;5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注后600 mg/m2微泵維持22 h,第1、2天。14 d為1個周期,至少治療4周期。

1.3 標本收集

所有結直腸癌患者于化療前和4周期化療后評價療效時留取空腹靜脈血3.0mL,混勻后5000bpm離心10min,小心吸取血清,凍存于-20℃(避免反復凍融)低溫冰箱中待測。排除患者在觀察期間存在感染、出血或組織創傷等情況。

1.4 檢測方法

采用雙抗夾心ELISA法檢測。人VEGF酶聯免疫吸附試驗檢測試劑盒深圳晶美生物工程公司,檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.5 療效評價

療效標準根據WHO實體瘤療效評定標準確定,通過對治療前及化療4周期后患者影像學檢查結果比較分析,評價其治療療效:完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)。以CR+PR為有效(RR)。

2 結 果

2.1 晚期結直腸癌患者化療前血清VEGF水平與健康體檢者的比較

晚期結直腸癌血清VEGF水平(434.52±124.34)pg/mL,明顯高于健康體檢者(57.23±23.65)pg/mL(P<0.05)。

2.2 晚期結直腸癌患者化療前血清VEGF水平與臨床病理特征的關系

結直腸癌血清VEGF水平與患者性別、年齡、腫瘤部位、分化程度無關,廣泛轉移者(含肝轉移)與僅有肝轉移者血清VEGF水平差異無統計學意義,見表1。

表1 晚期結直腸癌患者化療前血清VEGF水平與臨床病理特征的關系

2.3 臨床療效

48例晚期結直腸癌4周期化療后評價療效:其中 CR 3例(6.25%),PR 23例(47.92%),SD10例(20.83%),PD12例(25%),RR為54.17%。

2.4 晚期結直腸癌患者化療前后血清VEGF表達水平與療效的關系

48例結直腸癌化療前后血清VEGF水平分別 為(434.52±124.34)pg/mL、(384.45±98.95)pg/mL,差別具有統計學意義(P<0.05)。26例CR+PR者與22例SD+PD者化療前血清VEGF水平(419.13±109.46)pg/mL、(451.71±141.89)pg/mL比較無顯著性差別;療效達CR+PR者血清VEGF水平化療后(344.59±93.57)pg/mL比化療前明顯降低,差異有統計學意義(P<0.05);療效為 SD+PD者血清VEGF水平化療后(417.92±123.53)pg/mL比化療前略有下降,但差異無統計學意義;療效達CR+PR者化療后血清VEGF水平明顯低于療效為SD+PD者,差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一,術后5年的生存率50%～55%,復發與轉移是治療失敗的主要原因,其中以血行轉移、淋巴轉移為主,而VEGF在這兩種途徑中發揮著重要的作用[4]:VEGF一方面促進內皮細胞的增生和遷移,促進血管形成,另一方面具有促進微靜脈、小靜脈通透性增加,有利于蛋白質大分子外滲,支持內皮細胞生長,為腫瘤細胞的轉移提供合適基礎。晚期結直腸癌患者血清VEGF水平顯著增高,明顯高于健康體檢者,同時與患者性別、年齡、腫瘤部位、分化程度及轉移部位無關,提示血清VEGF可能作為結直腸癌復發轉移的重要指標。多數學者認為,循環中VEGF主要來源于腫瘤本身,癌組織中VEGF表達含量增加,使血管壁通透性增加,VEGF隨穿過血管壁的血細胞進入血液循環系統并釋放,使循環VEGF含量增加。血清VEGF高水平預示病期較晚,浸潤廣泛,或存在病灶遠處轉移,因此血清VEGF水平對預測腫瘤的生長、侵襲和轉移具有重要意義。

晚期結直腸癌的治療以化療為主,以奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶組成的FOLFOX4方案為最常用的方案之一,RR達50%,中位進展時間9.0月[5]。作者應用該方案一線治療,CR6.25%,PR 27.9%,RR達54.17%,與文獻報道相近。

Lissoni P等[6]報道肺癌和結直腸癌患者,血清VEGF水平在化療有效或穩定的18例中有10例化療后下降至正常,而進展20例中化療后無1例降至正常,且化療后VEGF水平下降到正常者比持續增高者1年生存率高。本研究發現,化療有效者化療后血清VEGF水平較化療前明顯降低,化療后無效的患者VEGF水平比化療前水平略有下降,但無顯著性差異,說明化療前后血清VEGF水平的變化對預測化療療效有一定的相關性,可能為有效的化療導致大量的腫瘤細胞凋亡、腫瘤負荷減少,表達VEGF能力下降,從而使血清VEGF水平降低。與文獻報道的乳腺癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤化療有效后,其血清VEGF水平隨之下降的結果一致[7-9]。

本研究提示:結直腸癌全身化療能夠明顯影響血清VEGF水平,動態檢測化療前后血清VEGF水平能反映化療近期療效,并可能作為結直腸癌復發轉移的重要參考指標,為臨床選擇治療方案及判斷預后提供有效幫助。

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