胃癌時辰化療的初步臨床研究

古扎努爾·尼牙孜，楊 磊，王旭東

（甘肅省腫瘤醫院，甘肅蘭州 730050）

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，我省屬于胃癌高發區之一。根治術是治愈該類腫瘤的主要手段，但胃癌患者大多數發現時已為不可治愈的晚期，可手術者仍有部分病例術后復發并發生轉移，其平均生存期僅6～9月，而化療是進展期胃癌治療的主要手段，它能有效控制晚期胃癌的癥狀，延長生存時間。時辰化療選擇化療藥物毒性最小的時間點給藥，將高濃度化療藥物注入患者體內，以達到療效最佳、毒性最小，同時改善患者生存質量的目的。本研究對2003年12月～2009年6月62例進展期胃癌患者分別采用順鉑聯合氟尿嘧啶時辰化療和常規化療進行對比，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

62例患者均經病理組織學及細胞學確診，已失去手術或不愿手術的進展期胃癌初治患者，Kamofsky評分≥60分，有可測量病灶，預計生存期＞3個月。將患者隨機分為時辰化療組和對照組，其中，時辰化療組32例，男21例，女11例，年齡39～70歲，平均57歲；對照組30例，男19例，女11例，年齡37～70歲，平均55歲。治療前檢驗血常規、肝腎功能、心電圖均基本正常。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均采用順鉑聯合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣方案化療。時辰化療組給予順鉑 20 mg/m2，第 1～5 天，每天 17∶00 開始，靜脈滴注 2 h；亞葉酸鈣 200 mg，第1～5 天，每天 20∶00 開始，靜脈滴注 2 h；氟尿嘧啶 600 mg/m2，第 1～5 天，每天 22∶00 開始，靜脈滴注4 h。對照組用藥方案和劑量與時辰化療組相同，給藥時間為常規每天10∶00給藥。兩組化療前均給予昂丹司瓊止吐治療，21 d為1個周期，化療2個周期后評價近期療效。

1.3 療效評價標準

按WHO實體瘤療效評定標準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。近期客觀有效為（CR+PR）。毒性反應按照WHO抗癌藥物毒性分度標準分為0～Ⅳ級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析，組間率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 近期療效

所有病例均完成2個周期以上的化療。兩組近期有效率（CR+PR）比較，差異有統計學意義（χ2=3.95，P＜0.05），見表 1。

表1 兩組近期療效比較（例）

2.2 毒性反應

兩組均未出現因嚴重不良反應而使化療終止或死亡者，結果見表2。從表2中可知，主要不良反應表現在血液系統和胃腸道，時辰化療組白細胞下降為37.5%，而對照組為56.7%，其差異有統計學意義（P＜0.05）；時辰化療組惡心嘔吐發生率為31.2%，而對照組為56.7%，其差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者化療主要不良反應比較[n（%）]

3 討論

隨著生命科學研究的進展，時辰化療成為生命科學研究的熱點，是近年來腫瘤內科提高療效的重要突破之一。實驗表明，24 h明暗交替使哺乳動物中超過300種生理活動呈現晝夜節律的規律性變化[1]，而對其調控的不斷認識和研究為時辰藥理學打下了堅實的理論基礎。細胞的晝夜節律調節著抗癌藥物的代謝動力學，使抗癌藥物隨給藥時間的不同使其不良反應及抗癌活性產生差異。根據生物節律的變化，選擇合適的用藥時機，可以在提高藥物療效的同時減少藥物毒性。惡性腫瘤嚴重危害人類的健康和生命，化療作為進展期胃癌主要的治療手段之一，在大量殺傷腫瘤細胞的同時也損傷患者正常的免疫功能[2]，其嚴重的毒副作用使許多患者不能耐受化療，從而影響療效和患者的生活質量。自20世紀60年代以來氟尿嘧啶開始用于胃癌的治療，經40余年的發展，化療的總有效率為20%～58%，順鉑聯合氟尿嘧啶的治療有效率為40%左右。目前PF仍作為胃癌的基礎化療方案之一[3]，此方案價格便宜，但由于其毒性反應大，往往使部分患者不能耐受。為達到增效減毒、改善患者生活質量的目的，本研究中筆者采取了時辰化療給藥方法，選擇藥物療效高而毒性低的時間點給藥。

多項臨床研究顯示，恒速靜脈點滴5-FU，其血漿濃度并不恒定，而表現為明顯的晝夜節律變化[4]，超過80%的5-FU由二氫嘧啶脫氫酶分解代謝。因此，二氫嘧啶脫氫酶活性的晝夜節律是影響5-FU血液濃度的決定性因素，由于二氫嘧啶脫氫酶活性節律的關系，5-FU的最高血藥濃度出現在每日4∶00左右，而此時進入S期的骨髓、小腸、皮膚及口腔黏膜細胞處于低谷，此時給予5-FU，其毒性顯著降低，將會起到事半功倍的效果[5-6]。本研究中初步臨床觀察結果也顯示時辰化療組療效優于對照組，毒性反應也明顯降低。

綜上所述，筆者認為時辰化療方法值得臨床進一步推廣應用和研究，尤其是近年來多種新型化療藥物的廣泛使用，可探索與時辰化療聯合用藥，以進一步提高臨床療效。

[1]Dunlap JC.Molecular base for circadian clock[J].Cell,1999,96(2):271-290.

[2]肖家雯.奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣治療晚期胃癌的臨床觀察[J].中國當代醫藥,2009,16(9):62-63.

[3]孫燕,石遠凱.臨床腫瘤內科手冊[M].5版.北京:人民衛生出版社,2007:481.

[4]Altinok A,Lévi F,Goldbeter A.A cell cycle automaton model for probing circadian pattems of anticancer drug delivery[J].Adv Drug Deliv Rev,2007,59(9):1036-1053.

[5]Balmforth AJ,Grant PJ,Scott EM,et al.Inter-subject differences in constitutive expression levels of the clock gene in man[J].Diab Vasc Dis Res,2007,4(1):39-43.

[6]Hoogerwerf WA.Biologic clocks and the gut[J].Curr Gastroenterol REP,2006,8(5):253-359.