不穩定型心絞痛應用國產阿托伐他汀強化治療的臨床觀察

隋喜斌

（遼寧省海城市中心醫院心內科，遼寧海城 114200）

近年由于生活方式不科學、社會壓力增大、人口老齡化等原因，我國冠心病、心絞痛發病率明顯上升，雖然冠狀動脈介入治療明顯降低其死亡率，但二級預防的藥物治療仍是改善預后的重點，1994年公布的4S研究奠定了他汀類藥在冠心病治療中的地位，近幾年應用于臨床的阿托伐他汀更顯著減少冠心病、心絞痛的死亡率、主要心血管事件及再住院率[1-2]，同時安全性也引起關注[3]。與國外試驗相比，我國患者他汀藥物用量偏小，本研究探討大劑量國產阿托伐汀治療不穩定型心絞痛、強化降脂的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

我科2008年10月～2009年9月收治確診為不穩定型心絞痛（UAP）的患者218例，均符合中華醫學會心血管病學會制定的《不穩定型心絞痛診斷和治療建議》UAP診斷標準[4]?；颊咂骄挲g（59.2±10.2）歲，其中男性130例。排除嚴重肝腎功能不全者。

1.2 方法

患者平均住院（12.12±1.55）d，住院期間除給予阿托伐他?。ㄉ唐访喊?，北京嘉林藥業股份有限公司）40 mg/d外均常規給予阿司匹林、硝酸酯類、受體阻滯劑、鈣離子阻滯劑、轉換酶抑制劑等口服藥物治療?？鼓幬锍Ｒ幗o予低分子肝素，并指導患者非藥物治療，包括控制飲食和體重、戒煙限酒等。根據患者出院時肝功能及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的情況將阿托伐他汀用量調整為40 mg/d或20 mg/d，其余口服藥物出院后繼續應用?；颊哂诔鲈汉?、2個月分別返院進行隨訪。

1.3 病史記錄

既往有高血壓病史或入院時血壓高診斷為高血壓病患者。既往有高脂血癥病史或根據入院次日晨空腹測定血脂水平判定高膽固醇或三酰甘油血癥患者。根據糖尿病史和入院后血糖檢查結果診斷為糖尿病患者。

1.4 血脂、肝功能及心肌酶學測定

于入院后次日晨空腹抽取靜脈血，送化驗室常規方法測定各項指標，并于出院時及出院后1、2個月返院空腹抽取靜脈血，常規方法測定各項指標。

1.5 統計學方法

采用均數±標準差(x±s)表示、行t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，應用SPSS 10.0軟件進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共入選符合UAP診斷標準患者218例，平均年齡（59.2±10.2）歲，男性130例，占59.63%。其中，高血壓53例（24.31%），糖尿病 44 例（20.18%），高總膽固醇（TC）62 例（28.44%），高三酰甘油（TG）48例（22.01%）。 22例（10.09%）患者接受介入治療。

2.2 阿托伐他汀治療后血脂、肝功能及心肌酶學指標變化情況

治療后血脂各項指標均較治療前下降，其中LDL-C由（3.35±0.84）mmol/L 下降至出院時的（2.30±1.99） mmol/L，在隨訪2個月時進一步下降至（1.49±0.78）mmol/L，各組間差異均有統計學意義。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）由（1.38±0.49）mmol/L 下降到（1.19±0.30）mmol/L，至隨訪 2個月時升至（1.67±1.78）mmol/L，各組間差異均有統計學意義。見表1。肝功能指標：出院時谷丙轉氨酶 （ALT）＞120 U/L有22例（10.09%），ALT 升高范圍為 121～262 U/L， 谷草轉氨酶 （AST） ＞120U/L有12例（5.50%），AST升高范圍為121～230 U/L。出院時共計23例患者因LDL-C＜1.8 mmol/L或ALT＞120 U/L而改為阿托伐他汀20 mg/d。184例患者繼續應用阿托伐他汀40 mg/d。178例患者返院隨訪復查。結果隨訪2個月無ALT＞120 U/L的患者。肌酸激酶（CK）指標：出院時無CK＞10倍正常上限（ULN）的患者，CK＞3～10 ULN 有 10例（4.58%），未調整用藥。隨訪1、2個月均無CK＞3 ULN的患者。

表1 UAP患者阿托伐他汀類藥治療前后血脂結果比較（x±s，mmol/L）

3 討論

UAP是急性冠脈綜合征的一種，是導致冠心病患者死亡的主要原因，其病理基礎是冠狀動脈內斑塊不穩定造成出血或破裂，血管內皮損傷，誘發腔內不全堵塞性血栓形成。炎癥細胞介導的斑塊破裂，是發生UAP的重要機制，因而近些年研究減少脂質沉積、穩定粥樣斑塊成為熱點，繼最初的4S研究等幾個試驗證明他汀類藥物可降低冠心病的心血管事件發生率后，近幾年的 HPS、MIRACL、PROVE-IT、AtoZ 等研究提示他汀類藥物可明確改善急性冠脈綜合征患者的預后，這種獲益程度與血脂（主要為LDL-C）下降程度密切相關，因此，ATPⅢ指南及我國血脂異常防治建議[5]要求高?；颊週DL-C目標為＜2.6 mmol/L。

阿托伐他汀降脂作用強，應用劑量為10～80 mg/d，有試驗提示大劑量應用可能使動脈粥樣斑塊停止發展，甚至逆轉使斑塊部分消退，國內患者常因擔心會產生不良反應而減少他汀類藥物應用劑量，使高?；颊哐_標率低，進而可能影響預后，本研究對入選UAP患者除其他常規用藥外，每晚口服阿托伐他汀40 mg。根據PROVE-IT、AtoZ和IDEA的研究證實對于急性冠脈綜合征這樣的高?；颊邚娀抵委熂碙DL-C＜1.8mmol/L仍使其進一步獲益。因此，我們的研究結合安全性考慮以出院時LDL-C不低于1.8 mmol/L，轉氨酶允許則繼續應用阿托伐他汀40 mg/d。治療后TC、LDL-C比治療前均有顯著降低（P＜0.05）。其中 LDL-C 由（3.35±0.84） mmol/L下降至出院時的（2.30±1.99）mmol/L，在隨訪2個月時進一步下降至（1.49±0.78）mmol/L，各組間差異均有統計學意義。通過快速降低TC及LDL-C水平而降低心血管事件的發生率及死亡率。

筆者的研究結果阿托伐他汀40 mg/d時ALT＞120 U/L即正常上限3倍有22例 （10.09%），AST＞120 U/L有12例（5.50%）。轉氨酶異常高于MIRACL及IDEAL研究結果。這是因為上述研究多是應用阿托伐他汀6周或12周之后進行采血化驗檢查，而本研究入選患者于入院時及平均應用阿托伐他汀10～15 d進行肝功能化驗。正值他汀藥物治療引起轉氨酶一過性升高期。根據美國國家血脂協會建議[6]：對于轉氨酶升高＞120 U/L的患者應該繼續檢測肝功能變化，若仍舊升高，要排除其他病因學的影響，并且考慮是否繼續服用、減量還是停藥。因此研究中對于出院時轉氨酶升高＞120 U/L的患者并未停用他汀藥，而是服用劑量減半即阿托伐他汀20 mg/d，共178例患者返院復查各項指標，隨訪2個月發現無ALT＞120 U/L的患者?？紤]與飲食指導等一系列的健康教育，同時與阿托伐他汀治療劑量減少有關，說明阿托伐他汀對肝功能的影響通過減少劑量可以恢復。CK指標出院時無CK＞10 ULN，CK3～10 ULN有10例，占4.58%，未調整用藥。隨訪1、2個月均無CK＞3 ULN的患者，說明阿托伐他汀40 mg/d強化治療及適時的劑量調整情況下肌病發生率低，應用是安全的。

因此，UAP早期應用阿托伐他汀40 mg/d強化治療能顯著地降低血脂水平，改善預后，副作用少，通過定期監測肝功能及肌酸激酶可安全使用。同時應用國產阿托伐他汀有利于減少費用，改善依從性。

[1]Cannon CP,Braunwald E，McCabe CH,et al.Intensive versus moderate lipid lowering with stations after acute coronary syndromes[J].N Engl J,2004,350:1495-1504.

[2]Murphy SA,Cannon CP,Wiviott SD,et al.Effect of intensive lipid lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome(a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials[J].Am J Cardiol,2007,100(7):1047-1051.

[3]Silva M,Matthews ML,Jarvis C,et al.Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy[J].Clin Ther,2007,29(2):253-260.

[4]中華醫學會心血管病分會.不穩定性心絞痛診斷和治療建議[J].中華心血管病雜志,2000,28(6):409.

[5]中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策專題組.血脂異常防治建議[J].中華心血管病雜志,1997,25(2):169-175.

[6]McKenney JM,Davidson MH,Jacobson TA,et al.Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force[J].Am J Cardiol,2006,97(8A):89C-94C.