一種新的新藥開發模式:“組合式中成藥”的設想及可行性分析

張建武， 邸 峰， 肖詩鷹， 倪 健， 袁 林， 劉銅華

（1.北京中醫藥大學，北京 100029;2.北京市藥品監督管理局，北京 100053;3.科技部中國生物技術發展中心，北京 100036）

現有中成藥的研制思路是一方一藥，與西藥相似，即用一種成藥治療一種疾病，因而難以體現中醫辯證論治、隨證加減的臨床用藥特色，并不能解決影響和制約中成藥生存和發展的關鍵問題。本文在研究中成藥研制和應用現狀以及存在問題的基礎上，提出一種新的新藥研發模式——“組合式中成藥”，探討這種模式的設想與思路，并分析發展組合式中成藥的可行性。

1 中成藥應用現狀及存在問題［1，2］

1.1 中成藥的研制和應用現狀 傳統湯劑由于組方靈活，針對性強，最能充分體現中醫整體觀和辯證施治，且具有療效顯著的特點，因而千百年來，一直是中醫臨床上運用最廣泛、最基礎的劑型。但是傳統湯劑難以適應現代快節奏生活方式，已明顯影響并限制其使用。

中成藥具有現成可用、適應急需、存貯方便、能隨身攜帶、省去了湯劑煎煮過程、消除了中藥湯劑服用時特有的異味和不良刺激等優點。各種中成藥制劑以各自的優勢在現代醫療活動中發揮了較好的治療作用，受到人們普遍認可和歡迎。2008年，我國中藥企業已有近1500家，中成藥品種9000余個，產業經濟規模已突破了1000億元，劑型也從傳統的“丸、散、膏、丹”發展到現在的40多種。

1.2 制約中成藥生存與發展的關鍵問題 筆者認為影響和制約中成藥生存與發展的尚未解決的關鍵問題有兩個:一是，中成藥處方固定不變，不符合中醫臨床隨證加減用藥的要求。大多數中成藥的功效與其適應證固定不變，而無法按照辨證論治的原則靈活加減運用，因而影響中醫臨床治療的效果，不適應臨床諸多變化和疾病譜增多的辨治需求。二是，中成藥處方藥味繁多，不利于工業化生產和質量控制。中成藥大多為復方制劑，藥味繁多，給制備工藝以及質量控制帶來一定困難。

中成藥處方有數十萬手，加之人類疾病譜的不斷變化，按照目前“一方一藥”的中成藥開發模式，將如此眾多的成方全部生產成方便、實用的中成藥是不現實的。因此，對目前的中藥新藥開發模式，尤其是中成藥二次開發的模式進行變革，以使其符合中醫臨床用藥的特色，確保中醫藥產業的可持續發展變得尤為迫切，具有重要的現實意義。

2 組合式中成藥的基本思路

2.1 組合式中成藥的內涵 組合式中成藥包括兩部分:基本中成藥和中藥單味制劑。基本中成藥針對疾病的主要矛盾而設，治療主病、主癥，起主要治療作用;中藥單味制劑輔助主藥治療主病、主癥或兼癥，起增強療效作用，或者對主藥起制約作用。基本中成藥和中藥單味制劑加減使用，臨床醫生可以根據患者的主要病癥決定使用何種基本中成藥，并根據患者、環境、心理、體質等因素以及病因、病性、病時、病勢等病理變化因素決定加減一種或多種中藥單味制劑。

傳統中成藥和組合式中成藥的研發和使用模式如下圖所示:

例如，小柴胡湯是臨床上使用頻率非常高的一張處方，運用范圍極其廣泛。在《傷寒論》和《金匱要略》兩書中就有20條的記載。據不完全統計，現代醫家用小柴胡湯治療的病種就有70余種，涉及內、外、婦、兒、五官各科。中醫通過化裁靈活運用小柴胡湯，化裁的方式有兩種，一種是在原方的基礎上進行加減，另一種是與其它處方合方使用。組合式中成藥的研發思路是，將小柴胡顆粒劑作為基本中成藥，即可單獨使用，也可與一味或多味單味中藥顆粒劑配伍使用，以增強療效或者治療其它兼癥。

2.2 組合式中成藥的特點

2.2.1 體現中醫臨床用藥特色，尊重臨床醫生處方權 中醫理論的精髓是整體觀和辨證論治，中醫臨床用藥的特色是隨證加減。隨證加減是指中醫在臨床實踐中根據臨床上錯綜復雜的實際情況，增減原方的藥量，或加減某種藥物。隨證加減反映了狀態的千變萬化，提示處方固定的中藥制劑，在今天和今后的臨床實踐中，不會成為中醫臨床用藥的主流。廣大中醫醫生更習慣于選擇中藥飲片，隨證加減，同病異治，異病同冶，適應病癥復雜的疾病治療。組合式中成藥體現湯劑隨證加減運用的靈活性，并能最大限度地遵循中醫整體觀念和辯證論治的理論原則，全面考慮人與環境、心理、體質等因素及病因、病性、病時、病勢等病理變化的因果關系，把握藥物配伍、用藥劑量等原則，切合病證實際確立治療法則而遣藥配方，有的放矢地治療疾病，具有其它中藥劑型難以比擬的優勢，對提高中藥臨床療效有積極意義。

2.2.2 體現中藥湯劑合煎特色，節約中藥新藥研發投資

組合式中成藥并不等同于現有的中藥配方顆粒，中藥配方顆粒是將處方中每味中藥分別制備成單味藥顆粒，然后再配伍使用，并不符合傳統湯劑合煎的理論，因此在一定程度上臨床療效受到影響。組合式中成藥是將中醫處方中的“核心部分”篩選出來，按照傳統合煎工藝制備，保留了傳統湯劑合煎的優勢;將輔助性中藥單獨制備成適合與基本中成藥配伍使用的劑型，又保留了湯劑隨證加減的優勢。此外，由于組合式中成藥只將處方中的“核心部分”制備成基本中成藥，基本中成藥可以通過加減單味中藥制劑治療不同病癥，能夠以數量較少的中成藥治療較多的病癥，擴大中成藥的應用范圍，這種模式有利于控制我國中成藥的研制數量，因此可以大大節約中成藥開發方面的投資。

2.2.3 提高中成藥工業化程度，便于中成藥質控與監管我國目前生產的中成藥大多為復方制劑，由于含有的藥味較多，給制備工藝和質量控制帶來一定困難，使得我國中成藥的工業化程度不高，質量控制水平較低。組合式中成藥將主藥和輔助藥分開，分別制備成基本中成藥和中藥單味制劑。將處方中的輔助藥分離出去后，基本中成藥含有的藥味減少，便于生產廠家制成現代制劑，提升中成藥的質量控制以及質量監管水平。

3 組合式中成藥的可行性分析

3.1 基本中成藥目錄的確定 首先要清查“家底”，運用現代信息技術將中醫文獻中數以萬計的經方、時方、驗方、秘方以病名歸類，一種疾病為一個系列，每個系列確定若干基本處方，然后再論證處方中的藥味是否需要加減，篩選出藥味精當的基本處方。基本處方應含有較少的藥味，臨床療效較好，臨床使用頻率較高;藥味較多，但對某些疾病有特殊療效的中成藥也可入選基本處方。以基本處方為基礎，開展基本中成藥研制工作，最終確定國家基本中成藥目錄。基本中成藥目錄可以進行補充和完善，但應嚴格限制基本中成藥的數量，擬入選基本中成藥目錄的中成藥需提供與已有中成藥具有顯著性差別的實驗數據。

3.2 基本中成藥劑型的確定 單味中藥制劑應便于制備、貯藏、運輸以及質量控制，基本中成藥應選擇適宜與單味中藥制劑組合使用的劑型，如煎劑、合劑、糖漿劑、膏滋劑、浸膏劑、顆粒劑、散劑，甚至膠囊劑、片劑及丸劑等皆可選擇兌服或同服的方式組合使用。對中藥外用制劑中的黑膏藥、軟膏劑、搽劑、中藥浸膏或半浸膏或生藥粉調成的貼劑及各種保健藥枕、藥袋、藥墊等亦可作為糝藥加入混勻進行加減。筆者認為，組合式中成藥的最佳組合方式為:基本顆粒劑+單味顆粒劑。這種組合方式便于工業化生產和質量控制，同時便于臨床醫師調劑和患者服用。

3.3 組合式中成藥的質量控制 基本中成藥和單味中藥制劑分別進行質量控制，兩部分制劑的質量對于組合式中成藥的質量均至關重要。相對于傳統處方，基本中成藥由于去除了其中的輔助性藥物，藥味相對較少，便于質量控制。可以選擇反應基本中成藥主治病癥的化學成分進行定量鑒別，以及采用指紋圖譜等技術進行定性鑒別，為基本中成藥質量優劣提供客觀的評價標準。單味中藥制劑失去了中藥材的外觀性狀特征，因此傳統的性狀鑒別、顯微鑒別等方法已不適用，而要應用薄層色譜、紅外光譜等現代技術，采用專屬性強的鑒別方法來鑒別藥材的真偽。采用高效液相色譜、薄層掃描、氣相色譜、紫外光譜等技術，選擇反映每味中藥功能主治特點的化學成分，建立含量測定標準，為中藥質量優劣提供客觀的評價標準。

3.4 組合式中成藥的不良反應監測 組合式中成藥將主藥和輔助性藥物分開，有利于臨床上實施辯證論治，以及臨床用藥的隨證加減。尊重臨床醫生處方權的同時，也增加了臨床用藥的不確定性，尤其是可能增加由于不同藥物配伍而發生不良反應的機率。因此，一方面，臨床醫生需要不斷提高自己的診治水平，并時刻保持高度的藥物不良反應警惕性;另一方面，國家應完善相應的不良反應監測機制，提高監控組合式中成藥發生不良反應發生的能力。

4 組合式中成藥的開發前景

近年來，我國中醫藥領域不斷引進、吸收現代科學技術精華，中藥新藥的開發取得了長足的進步。然而，中成藥由于藥味固定、不能隨證加減，藥味繁多、質量難于控制等本質性缺陷問題始終沒有解決，一定程度上制約了中成藥的生存與發展。

組合式中成藥既保持了中藥湯劑組方靈活，針對性強的特點，又保持了湯劑合煎的優勢，且藥味精當，便于生產及質量控制，同時具有傳統中成藥服用和使用方便等優點。組合式中成藥的研發模式將為我國新藥開發及臨床應用，尤其是中成藥二次開發，帶來革命性進展，并有可能為解決中成藥臨床療效差及質量控制難等問題提供一個新的思路。

［1］劉明樂，李克榮.中藥制劑在臨床上的辯證加減運用［J］.醫藥導報，2004，23（11）:873.

［2］楊風英.試析系列中成藥研制開發的思路與方法［J］.湖南中，1999，15（3）:1-2.