中藥抗病毒注射劑治療呼吸道感染隨機對照試驗Meta分析文獻的質量評價

孫穎光，張淑慧，董占軍，張黎媛

（河北省人民醫院藥學部，石家莊市 050051）

急性上呼吸道感染大多數是由病毒引起的，少數為細菌直接感染或繼發于病毒感染之后。其治療大多以對癥和抗病毒治療為主，如果合并細菌感染，則適當給予抗生素治療。目前臨床尚無特效抗病毒藥物。隨著中醫藥的深入研究，在中藥抗病毒方面取得了一些進展，開發出了一些具有抗病毒作用的中成藥，如魚腥草、雙黃連、清開靈、穿琥寧、痰熱清等注射劑，在臨床應用中取得了較好的治療效果。但近年來魚腥草注射液等多個品種的中藥注射劑因發生嚴重不良反應（ADR）事件或存在潛在的嚴重ADR被暫停銷售使用。生產質量不能嚴格控制以及臨床不合理用藥都對中藥注射劑的使用和推廣帶來很大的挑戰。

系統評價是循證醫學重要的研究方法和最佳證據的重要來源之一，正確掌握系統評價方法有助于提高臨床試驗設計的質量。系統評價分為定性描述或定量分析兩種，后者常用Meta分析統計方法。Meta分析在國內的應用時間不長，而且沒有一定的具體操作準則對分析步驟進行規范，所以往往根據研究者個人的理解進行實際應用，隨意性較大，長此下去，會導致對此方法的濫用，影響研究結果的可靠性。中醫藥循證醫學的起步較晚，主要限于定性評價。因此，如何利用Meta分析等定量評價的手段，建立中醫藥療效系統評價體系，提高中醫藥循證醫學水平，已經成為適應中醫藥發展的迫切要求。

基于以上背景，筆者對國內1999～2009年發表的有關中藥注射劑治療呼吸道和肺部感染的Meta分析文獻進行回顧和總結，并對Meta分析文獻質量進行評價，希望了解中藥注射劑治療呼吸道和肺部感染的Meta分析文獻研究現狀，分析目前文獻存在的問題，為提高研究質量提供參考。

1 資料

檢索1999～2009年發表的合并臨床對照試驗結果的醫學文獻。用“Meta分析”、“薈萃分析”、“系統評價”、“中藥注射劑”、“呼吸道感染”、“肺炎”、“肺部感染”、“魚腥草”、“雙黃連”、“清開靈”、“穿琥寧”、“痰熱清”等作關鍵詞，對CHKD、CBM生物醫學數據庫和中國全文期刊數據庫進行檢索；通過已獲得文獻的參考文獻來擴大檢索線索，并檢索因特網上的有關資料。本研究的納入標準是合并至少2個以上隨機對照試驗的關于抗病毒中藥注射劑的研究。如果文中沒有說明是隨機對照試驗的Meta分析，不納入本研究。篩選文獻由2位綜述者獨立進行，二者意見完全一致方納入分析。

2 評價標準

以Mother D提出的QUOROM聲明[1]、CONSORT聲明[2]，Jadad評分標準[3]、Sacks HS等提出的Meta分析質量評價方法[4]

為基礎，具體評分細則稍加調整。當文章對一個項目進行了很好的強調，這個項目的得分就是4分；當某些方面被忽略，得2分；當這個項目沒有被涉及，就得0分。每項研究的總分除以滿分（100分），就得到一個質量百分數。每篇文章都由2位綜述者根據以下所列的評分標準獨立評分，2位評價者都不知道雜志名稱和文章作者。2位評價者在90%以上的問題評分上都是一致的；不一致的地方通過協商達成一致。Meta分析的重要質量指標可分為5個主要方面：研究設計（13個項目）、異質性分析（2個項目）、潛在偏倚的控制和檢測（4個項目）、統計分析（4個項目）及結果應用（2個項目）。

2.1 研究設計

2.1.1 明確研究目的。一個研究要包括下列內容：患者或疾病類型（patient/problem）、干預（intervention）或暴露、比較（comparison）、感興趣的結局（outcome），這種問題格式稱PICO格式[5]。如果Meta分析是根據事先設計的研究方案進行的，得4分；如果研究方案不完整，得2分；如果沒有預先設計方案或從文章中無法看出研究方案，得0分。

2.1.2 文獻收集方法?？梢酝ㄟ^檢索電子數據庫、臨床試驗登記注冊系統、手工檢索相關期刊與書籍、收集“灰色文獻”、查找會議摘要、聯系相關領域專家、檢索互聯網、查找參考文獻和引文等進行全面的文獻檢索。未正式發表的所謂“灰色文獻（grey literature）”也是非常重要的。如果僅依靠計算機進行文獻檢索，只能得2分；如果除了計算機檢索外還通過查閱綜述、專著，或咨詢有關研究領域的專家以及查檢研究中引用的參考文獻等方法來補充，就得4分。

2.1.3 擬定一個標準的資料摘錄表。（1）研究類型。研究類型是僅限于隨機化對照試驗還是包括觀察性研究，如果研究中使用的都是隨機對照試驗資料，得4分；如果隨機對照試驗和臨床對照試驗都被納入，但之后進行了合理的、徹底的敏感度分析，得2分；如果只是簡單地陳述將臨床對照試驗資料進行了合并，而沒有說明治療分配的方法，得0分。（2）文獻質量評價：①受試者分組是否真正隨機；②隨機方案是否隱藏；③是否詳細說明入選標準；④組間基線是否可比；⑤研究過程中是否使了盲法；⑥對失訪、退出及ADR病例是否進行了詳細記錄，是否報告了失訪原因；⑦是否采用了意向分法（ITT）分析結果；⑧患者的依從性（compliance）如何。在Meta分析中，要對方法學的嚴格性以及要進行合并的研究的科學質量進行評價。如果原始研究的方法不嚴格，綜合結論可靠性就差。只有對原始研究進行質量評價的研究才得4分。只提到對原始研究進行質量評價，但未給出結果的，得2分。（3）研究對象基線特征。為了使讀者能對Meta分析的有效性和可概括性進行判斷，應該提供原始研究中患者的特征資料。應該提供所有納入分析的患者特征的范圍，如：年齡、性別、相關的社會經濟學資料或其他疾病情況。納入全面的特征資料得4分，納入部分得2分，未提及不得分。（4）診斷范圍。為了保證Meta分析的有效性，還應該提供合并試驗的診斷范圍的資料。在所有的試驗中診斷標準是否一致？納入研究的疾病等級是什么？只有詳細提供診斷范圍及標準的才得4分，只提及各試驗參考有關標準但未明確統一標準的得2分。（5）干預的內容。對治療范圍進行限定也是保證Meta分析有效性必不可少的。必須明確是否所有試驗中的所有患者都接受相同的或相似的治療或干預。在藥物治療的Meta分析中，是不是將使用相同的或同類的藥物的試驗結果進行合并？應該向讀者提供所有合并試驗的劑量和服用方法以及治療頻率和療程情況。信息全面可得4分，只提供部分信息得2分。（6）研究資金來源。在確定結論的可信度時，讀者有必要了解研究的資助者。如果研究得到藥商的資助，結果難免會產生傾向性。只有說明了資助來源的研究才得4分。（7）樣本量、結局指標、雜志名稱、作者姓名及單位，每被列雜志名稱入資料摘錄表一項，就得4分，否則不得分。結局指標：各試驗采用統一明確的療效判斷標準可得4分；各試驗采用自擬標準而未進行統一的得2分。雜志名稱：在參考文獻中能得到的可得4分。

2.1.4 確定文獻的入選和排除標準。要根據研究目的確定文獻的入選和排除標準。當研究目的確定后，即可初步確定文獻的納入和排除標準。如，疾病的診斷標準、研究對象的特征、暴露或干預的明確定義、是否排除伴發疾??；對文章的語種有無限定；觀察時間和終點是什么。記錄被排除的試驗與列出要進行分析的試驗同樣重要。通過了解被排除試驗的情況，可以知道Meta分析是否有選擇偏倚。只有詳細列出被排除的試驗、有完整的文獻納入流程圖才得滿分。只列出納入與排除標準，未列出具體試驗的，只得2分。

2.2 異質性分析

2.2.1 標準。異質性檢驗可以用來確定進行分析的研究是否具有同質性，可以進行合并。圖示法是直觀表示不同研究異質性的常用方法，如將單項研究結果按研究類型分組或按發表年限排序的森林圖法（forest plots）、可指示哪些研究造成異質性的放射圖法（radial plots）等。另外，還可用q統計量檢驗法進行異質性檢驗。只有說明了用什么方法進行異質性檢驗的研究才得4分。

2.2.2 測量。異質性檢驗即統計量的齊性檢驗，是Meta分析的重要環節。一般認為當P＞0.10時，各獨立研究結果一致性較好，采用固定效應模型（fix effect model）進行分析。如果存在異質性，調查者對資料的匯總就要慎重，若合并資料仍然具有臨床意義，可采用隨機效應模型（random effect model）分析。如果異質性嚴重，建議不要進行Meta分析，而應尋找異質性的來源，異質性的來源一般有三方面：（1）臨床異質性：如對象特征、診斷、干預、對照、研究地點、評價結局等不同；（2）方法學異質性：研究設計與質量不同；（3）統計學異質性：不同試驗中觀察到的效應，其變異性超過了機遇本身所致的變異性。因此，當異質性嚴重時，研究者可以根據異質性的來源進行亞組分析或進行敏感性分析，或考慮協變量的影響進行Meta回歸分析等。

2.3 潛在偏倚的控制和檢測

系統綜述尤其是Meta分析由于是對原各研究成果的統計合成，它不僅不能排除原始研究中存在的偏倚，而且在文獻查找和選擇過程中，如果處理不當，還會引入新的偏倚，導致合并后的結果歪曲了真實的情況。偏倚的種類主要包括發表偏倚、定位偏倚、引用偏倚、多次發表偏倚和有偏倚的入選標準等。在進行Meta分析時，要對無意識的偏倚的潛在來源進行控制。

2.3.1 入選標準偏倚。研究者應圍繞研究目的制定客觀嚴密的納入或排除標準。采取有效的方法避免選擇偏倚的研究，得4分。檢查以上偏倚可采用先根據一個基本的入選標準收集全部研究，再考慮不同的入選標準進行徹底的敏感度分析，這是檢查偏倚的最佳途徑。

2.3.2 信息提取偏倚。像任何其他需要解釋的數據收集過程一樣，觀察者可以有不同的意見?？刂七@種類型的偏倚最理想的辦法是雙人獨立進行，核查過程中遇到不同之處應經過討論決定。

2.3.3 發表偏倚。Meta分析也存在一個發表偏倚的問題，而且發表偏倚對Meta分析結果的影響很大。高質量的Meta分析應對發表偏倚進行估計。可采用漏斗圖分析和計算失效安全數來檢查偏倚的程度。

2.3.4 敏感度分析。敏感度分析是檢查一定假設條件下所獲得結果的穩定性的方法，其目的是發現影響Meta分析研究結果的主要因素，解決不同研究結果的矛盾性，發現產生不同結論的原因。敏感度分析最常用的方法是分層分析，即按不同研究特征，如不同的統計方法、研究的方法學質量高低、樣本量大小、是否包括未發表的研究等，將各獨立研究分為不同組后，按Mental-Haenszel法進行合并分析，再比較各組及其與合并效應間有無顯著性差異。每項Meta分析都應包括敏感度分析，表明隨著不同假設、檢驗和標準的使用，會出現不同的結果。只有進行了敏感度分析的研究才得4分。

2.4 統計分析

2.4.1 統計方法。凡是使用公認的合并方法的研究就得4分；而只進行簡單的相加和平均研究的，得2分。

2.4.2 統計錯誤。應該指明出現Ⅰ型錯誤（沒有顯著性差異卻得出有差異的結論）和Ⅱ型錯誤（有顯著性差異卻得出無差異的結論）的潛在問題。沒有指出統計錯誤的研究得0分。

2.4.3 可信區間。通常使讀者了解不同治療的成功率差異的可信區間比只知道顯著性檢驗的結果更有意義。給出了可信區間的研究得4分。

2.4.4 亞組分析。Meta分析的目的之一就是增加亞組分析的統計學功效，所謂亞組分析就是按不同研究特征，將各獨立研究分為不同組后，再進行合并分析，比較各組及其與合并效應間有無顯著性差異。對相關亞組進行分析的研究得4分。

2.5 結果的應用

2.5.1 警告。一旦合并結果出現，Meta分析者就應努力根據以上所列的所有內容，對其進行分析，嘗試回答以下問題：新的治療對所有患者或某些亞組比老的方法好嗎？結論應被采納還是只作為未來研究的建議？只有根據合并結果提出實際建議的研究才得4分。

2.5.2 經濟學影響。結合Meta分析結果即關注藥物治療的效果，同時也關注藥物治療成本，在我國現行“醫改”政策下，考慮藥物的經濟學影響顯得越來越重要了。只有進行了徹底的經濟學分析的研究才得4分。

3 結果

共檢索到13項[6～18]隨機對照試驗的Meta分析研究，其中5項Meta分析合并的都是隨機對照臨床試驗結果，其余合并的是隨機對照臨床試驗和臨床對照試驗的結果，其質量得分情況見表1。

表1 13項中藥抗病毒注射劑治療呼吸道感染隨機對照臨床試驗的Meta分析文獻的質量得分Tab 1 The results of quality evaluation of reports of Meta-analysis for randomized controlled trials on treatment of respiratory tract infections by traditional chinese medicine injections

13項研究對明確的研究目的、異質性分析、統計方法和可信區間以及警告等方面進行了較好的強調，而且有1項研究得到了84分的高分；但對統計錯誤、經濟學影響、資助來源、亞組分析以及研究對象的基線特征等方面的強調，卻顯得很不充分，其中對統計錯誤的強調沒有一項研究做到；對經濟學影響的強調只有1項研究做到；對資助來源、亞組分析有2項研究做到了；對研究對象的基線特征描述有4項研究做到；其中2項研究描述還不完全只得了2分。13項研究的平均得分為（64±10.13）分，最高得分為84分，最低為52分。與孫福紅[19]等對2000年6項隨機對照試驗Meta分析文獻的質量評價結果（平均分40.94±20.92）分相比，平均分升高，分值差距減少。對在此次質量評價中考慮的5個方面的所有25個項目，13項研究對5個方面都涉及到了，對25個項目的涉及率最高為88%，最低為60%。

4 討論

中醫藥是我國的瑰寶，中醫藥學在臨床上的普遍應用逐漸得到了國際醫學界的重視和承認。引入循證醫學，可使中醫藥治療從個體走向群體，通過大樣本、標準化研究，對中醫藥的療效、安全性、劑型劑量給予科學的評價。發達國家在審批臨床課題、新藥研究領域時，都要求有隨機對照試驗的Meta分析結果。如果能將高質量的研究成果進行Meta分析，將會極大地促進中醫循證醫學的發展，對以后的中醫藥臨床研究也會有很大幫助。從這個意義上講，規范Meta分析的實施過程，嚴把Meta分析的質量關是至關重要的。我國從20世紀90年代的起步至今，Meta分析的應用已取得一些成果，無論從報告的數量到文獻的研究質量都有了很大的提高，但與QUOROM聲明、CONSORT聲明清單和其他項目要求尚有差距。從以上研究結果可以看出，目前國內的抗病毒中藥注射劑Meta分析文獻在以下方面還需得到改善。

4.1 文獻收集方法

若系統評價只包括那些有限的已發表的試驗，可能會導致假陽性結果，一項有效的Meta分析應該盡可能將有關的試驗都納入。13項研究的文獻檢索方法基本上都是機檢。楊紅梅[7]提到“手工檢索多種呼吸系統疾病會議論文集，并盡量與有關專家及藥業公司聯系索取相關文獻”；袁麗萍[16]提到“收集廠家未發表的臨床研究”，但都未見其檢索內容，也沒納入最終研究文獻中。

4.2 確定文獻的入選和排除標準，給出文獻納入流程圖

大部分研究只列出了文獻入選和排除的標準，只有3項研究按照QUOROM聲明給出了文獻檢索流程圖，讓讀者了解試驗被排除的理由。讀者了解被排除的試驗是非常重要的，因為它們有可能與Meta分析的假設相悖。

4.3 研究對象基線特征、診斷標準、干預的內容、結局指標

這些指標是為了使讀者能對Meta分析的有效性和可概括性進行判斷，如果這些資料范圍有很大差異，結果就不具有可比性和可合并性。對研究對象基線特征只有4項研究予以描述，其中2項描述也不全面。對診斷標準、結局指標只有2～3項研究統一了診斷標準和療效標準，大部分研究沒有統一的標準。對干預的內容，6項研究有詳細的描述，另外7項研究或沒有或信息不全。

4.4 質量評價

原始研究的質量好壞直接影響Meta分析的質量，所以對原始研究進行質量評價是Meta分析不可缺少的一步。只有5項Meta分析進行了質量評價并有評價結果，其他研究提到了質量評價但未給出評分結果。

4.5 統計分析

在統計分析方面，統計方法和可信區間的運用比較好，而對統計錯誤和亞組分析的描述卻嚴重不足。沒有一項Meta分析對統計錯誤進行了描述，只有2項進行了亞組分析。

4.6 結果應用

在結果應用方面缺少全面論述，尤其是對經濟學分析的描述，僅有1項研究生論文[18]對這一點進行了簡單的費用-效果分析。

目前，Meta分析的應用仍處于不斷完善的階段。Meta分析本質上是一種觀察性研究，在應用時不可避免會產生各種偏倚，因此在接受Meta分析結論前，不可盲目相信所有Meta分析都絕對可靠，應注意做好追蹤研究。面對不斷增多的新的同類研究文獻，應做到定期收集，并重新對Meta分析進行分析、評價，使Meta分析結果更完善，更具可靠性。中醫藥學與循證醫學的結合是必然趨勢，是中醫藥實現現代化的需要，Meta分析在中醫藥循證醫學中的應用，也必將促使中醫藥事業得到更好更快的發展。

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