化療引起Ⅳ度骨髓抑制的臨床觀察與分析

程 斌，翁 琳，王 增

（浙江省腫瘤醫院，杭州市 310022）

絕大多數化療藥物在抑制腫瘤生長或殺傷腫瘤細胞的同時，對機體內正常細胞有毒害作用，尤其是骨髓造血干細胞與胃腸黏膜上皮細胞所遭受的毒性，常是限制化療藥物增加劑量，提高療效的主要障礙，還可因骨髓抑制及由此產生的并發癥導致患者死亡[1]。為探討化療引起Ⅳ度骨髓抑制的治療方法，筆者對2008年1月～2009年3月我院各種腫瘤化療引起Ⅳ度骨髓抑制的治療方法進行總結與分析。

1 臨床資料及方法

1.1 臨床資料

本組患者均為2008年1月～2009年3月我院住院的惡性腫瘤患者，共進行了4萬多例/次的化療，其中268例患者在接受288例/次化療過程中出現了Ⅳ度骨髓抑制。出現Ⅳ度骨髓抑制的288例/次患者，化療前骨髓各項指標均正常，一般狀況KPS評分在65分以上，其中38例患者為初治患者（沒有經過放療或化療）；化療后所致骨髓毒性反應分級為Ⅳ度骨髓抑制（根據世界衛生組織（WHO）標準，白細胞（WBC）＜1.0×109·L－1或絕對中性粒細胞計數（ANC）＜0.5×109·L－1）。患者既往的治療歷史見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 保護性隔離：隔離房間為嚴格消毒的病房，患者換上干凈的消毒衣服，戴口罩、帽子。每日對隔離病房進行紫外線消毒2次，每次30 min，患者的飲食要求為消毒干凈的熟食。

表1 患者既往的治療歷史Tab 1 Past therapeutic history of patients

1.2.2 粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的應用[2～4]：用量為150～300 μg，用法均為皮下注射，當WBC≥4.0×109·L－1或ANC≥2.0×109·L－1時停止用藥，用藥期間隔天查1次血常規，監測血象變化。

1.2.3 抗菌藥物的應用：在采取保護性隔離的同時進行靜脈輸注抗生素，不伴有感染發熱時可輸注青霉素類+氨基糖苷類、頭孢類或喹諾酮類等預防感染[5]。當出現感染性發熱控制無效時可輸注第3代頭孢類抗生素，甚至亞胺培南/西司他丁鈉。持續ANC＜0.5×109·L－1，且以上藥物應用超過3～5 d時，要聯合應用抗真菌藥如氟康唑。當患者體溫大于39℃并且原因不明時應立即抽血進行血細菌、霉菌培養及藥敏試驗。對于伴有感染發熱的患者抗菌藥物應使用至感染控制后。

1.2.4 支持治療：當血小板＜50×109·L－1時使用止血藥和重組人白介素-11；當血小板＜25×109·L－1時應加強預防性止血治療，緊急輸注血小板。當血紅蛋白＜8 g·100 mL－1時使用補血藥；當血紅蛋白＜6.5 g·100 mL－1時，應緊急輸注紅細胞。

1.3 統計學方法

采用SPSS15.0統計軟件進行顯著性檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

268例患者中，男性95例（35.4%），女性173例（64.6%）；最小12歲，最大75歲，中位年齡50歲；乳腺癌108例，肺癌59例，宮頸癌23例，鼻咽癌21例，惡性淋巴瘤14例，食管癌13例，卵巢癌8例，其他腫瘤22例。Ⅳ度骨髓抑制患者的年齡分布見表2。

表2 Ⅳ度骨髓抑制患者的年齡分布Tab 2 Age composition of patients with gradeⅣbone marrow suppression

2.2 化療用藥情況

288例/次化療中，單藥化療27例/次（9.4%），主要以多西他賽單藥為主；兩藥聯合191例/次（66.3%），方案主要有表阿霉素+多西他賽、紫杉醇+順鉑、多西他賽+奈達鉑和多西他賽+順鉑；三藥聯合55例/次（19.1%），以環磷酰胺+表柔比星+多西他賽為主；四藥及以上聯合15例/次（5.2%），全部為惡性淋巴瘤患者，方案以環磷酰胺+表阿霉素+長春新堿+潑尼松為主。化療方案見表3。

表3 化療方案Tab 3 Chemotherapy regimen

2.3 Ⅳ度骨髓抑制發生的時間及表現

從統計的288例/次化療后引起Ⅳ度骨髓抑制看，ANC＜0.5×109·L－1出現的中位時間為化療后第9天，最早的出現在化療后第3天，最遲的出現在化療后第21天。Ⅳ度骨髓抑制發生的時間見表4。粒細胞減少伴體溫升高的有139例/次（48.3%），體溫一直正常的有84例/次。Ⅳ骨髓抑制發生時間與體溫的關系見表5。

表4 Ⅳ度骨髓抑制發生的時間Tab 4 Time of gradeⅣbone marrow suppression occurrence

表5 Ⅳ度骨髓抑制發生時間與體溫的關系Tab 5 Relationship between time of gradeⅣbone marrow suppression occurrence and body temperature

2.4 患者治療的用藥情況

所有治愈的患者都使用了G-CSF，G-CSF應用的中位時間為6 d，最短的使用了1 d，最長使用了27 d。化療后ANC≥2.0×109·L－1時就預防使用G-CSF的有82例[6]，在ANC＜2.0×109·L－1時開始使用G-CSF的有194例（12例出院時中性粒細胞尚未恢復的除外）。以患者ANC＜0.5×109·L－1時開始計算其恢復至正常值所需要的時間計為T，預防用藥與不預防用藥的T值統計分析見表6。表6結果表明，預防用G-CSF組和未預防用G-CSF組T值差異無統計學意義（P＝0.24）。

有24例/次沒有使用抗菌藥物，其余264例/次均使用了抗菌藥物，應用抗菌數的中位時間為6 d（0～21 d），其中單用左氧氟沙星的有67例/次，單用頭孢呋辛的42例/次，使用三線抗生素（亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉或萬古霉素）的有26例/次，聯用2種抗生素的有19例/次。有63例因體溫高于39℃而進行血培養，結果顯示有4例患者發生敗血癥，分別感染的菌種為沙門菌屬某些種、深紅沙雷菌、肺炎克雷伯菌和洛菲不動桿菌，經過抗菌藥物治療4例/次患者的敗血癥都得到了治愈。

表6 預防用藥與不預防用藥的T值統計分析（不包含12例沒有恢復正常的患者）Tab 6 Satistical analysis of T value in patients treated with preventive medication or not（the 12 patients whose ANC level did not recover during their hospitalization excluded）

2.5 患者治療結果

出現Ⅳ度骨髓抑制的288例/次患者，經過“1.2”項下治療后，有276例/次ANC≥2.0×109·L－1，血象恢復正常。12例/次在住院期間ANC沒有恢復正常，其中3例患者治療效果不佳后，患者家屬堅決要求放棄治療后1周內死亡，其余9例患者出院時WBC計數為2.3×109～3.6×109·L－1，ANC為1.1×109～1.8×109·L－1，患者或其家屬要求出院，出院按醫囑回當地醫院繼續升白細胞治療后恢復正常。12例/次血小板最低至5×109～24×109·L－1，需輸注血小板；6例/次血紅蛋白最低至5×109～6.4 g·100 mL－1，需輸注紅細胞；37例/次預防使用抗菌藥物無效后改用三線抗生素或聯用抗生素后體溫恢復正常。

3 討論

骨髓抑制是化療最常見的也是最嚴重的毒副作用，我院化療患者Ⅳ度骨髓抑制的發生率為0.7%（288/40000），其嚴重程度受患者自身造血功能狀況、化療藥物劑量強度大小等影響。本組患者大多已接受過多療程的化（放）療，共有250例/次（86.8%），這些患者機體的造血功能遭受很大的損傷，可見非初治患者化療后Ⅳ度骨髓抑制更易發生；但并不表示初治患者化療后的骨髓抑制就不嚴重，不用關注血象變化（本組288例/次患者中還是有38例/次（13.2%）初治患者發生了Ⅳ度骨髓抑制）。

由于在骨髓嚴重抑制階段患者處于易受感染的危險狀態[7]，因此在外周血ANC＜0.5×109·L－1時及時進行保護性隔離，降低外來致病菌的侵入可能，并積極使用抗菌藥物、G-CSF的治療，從臨床治療結果、搶救成功率（285/288）、死亡率（1%左右）看，采用“1.2”項下的治療方法還是可行、安全的。

從患者使用的化療方案看，主要集中在表阿霉素+多西他賽（54例/次）、環磷酰胺+表柔比星+多西他賽（34例/次）、多西他賽（20例/次）、紫杉醇+順鉑（18例/次）、多西他賽+奈達鉑（16例/次）、多西他賽+順鉑（15例/次）。在造成Ⅳ度骨髓抑制的多數化療方案中都使用了多西他賽，可見多西他賽易致骨髓抑制[8]。因此，在含有多西他賽化療方案治療過程中要密切觀察患者的血象。紫杉醇+順鉑化療方案引起Ⅳ度骨髓抑制有18例/次，而這18例/次患者都來自婦科腫瘤，都是順鉑一天大劑量給藥方式，而同樣的方案在肺癌治療上采用的是分次低劑量給藥，沒有1例患者出現Ⅳ度骨髓抑制。可見，在使用順鉑的化療方案中，采用分次低劑量給藥對骨髓毒性更低、更為安全。

從Ⅳ度骨髓抑制發生的時間看，ANC最低值出現在化療后7～13 d，占81.9%（236/288），提示在此階段要特別關注患者的血象變化，有條件的患者最好能在化療后2周內從化療后3 d能隔天查1次血常規，最基本的也要在化療后1周查1次血常規。有139例/次患者在中性粒細胞減少時伴體溫升高，顯示ANC最低值出現與體溫變化還是有一定相關性的，因此在患者化療后體溫突然升高時應特別注意血象的變化。

從G-CSF給藥的時機看，筆者統計了出院時骨髓抑制已經治愈（ANC≥2.0×109·L－1）的患者276例/次，其中有82例/次患者在化療后當ANC≥2.0×109·L－1時就預防使用G-CSF，中位治療時間為9 d；另有194例/次患者在化療后當ANC＜2.0×109·L－1時才開始使用G-CSF，中位治療時間為5 d。統計分析結果表明，對于Ⅳ度骨髓抑制（ANC＜0.5×109·L－1）發生至恢復正常值（ANC≥2.0×109·L－1）所需要的時間，預防用G-CSF組與未預防用G-CSF組差異無統計學意義（P＝0.24）。可見，對于已經發生Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者，化療后預防使用G-CSF在ANC的恢復時間上并沒有比未預防使用G-CSF更具優勢；對于尚未發生Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者，化療后預防與未預防使用G-CSF的腫瘤患者ANC恢復時間是否存在差異有待于進一步研究。

本組有1例為子宮內膜癌術后2年，骨轉移核素治療后的患者，在使用紫杉醇聯合卡鉑化療后連續使用粒細胞刺激因子治療24 d后血常規沒有恢復正常（WBC 2.3×109·L－1、粒細胞1.6×109·L－1、血小板14×109·L－1），患者要求出院，隨訪發現該患者在出院后的第22天查血常規才恢復正常。可見，骨轉移核素治療后的患者出現骨髓抑制是很難恢復的，在給這類患者化療時應權衡利弊，謹慎化療。本組年齡最大75歲，在骨髓抑制出現后，連續使用G-CSF18 d后血象才恢復正常。可見，在給高齡的腫瘤患者使用化療時，要密切關注患者血象變化，最好選用對骨髓抑制比較輕的化療藥物或者減量使用。

本組病例的救治經驗表明，盡管化療后Ⅳ度骨髓抑制是相當嚴重的化療并發癥，但只要給予足夠重視，及時采取保護性隔離措施，合理應用抗菌藥物和G-CSF積極對癥治療，化療患者可安全度過化療的危險階段。本研究只針對化療后發生Ⅳ度骨髓抑制的患者進行了回顧性分析，有待于今后進行更大樣本量的前瞻性臨床研究，為臨床提供更可靠的骨髓抑制防治措施。

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