重組人血管內皮抑制素聯合順鉑局部治療惡性胸腔積液的臨床研究

李建鵬，鞏克亭，朱志圖，楊青山，哈敏文#

（1.遼寧醫學院附屬第一醫院腫瘤科，錦州市 121001；2.山東新泰市計劃生育服務站，泰安市 271200）

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發癥之一，一旦出現胸腔積液，則表明病變已有局部或全身擴散，已失去了手術機會。惡性胸腔積液往往影響患者的呼吸功能，加速病情進展，嚴重影響患者的生存質量，成為臨床治療的難點。因此，控制胸腔積液，緩解癥狀，提高生活質量和延長生命是治療晚期癌癥并發胸腔積液的主要目的。目前胸腔積液治療方法很多，但療效多不理想。重組人血管內皮抑制素注射液是新型人血管內皮抑素，通過抑制血管內皮細胞遷移、誘導凋亡、調節腫瘤細胞表面血管內皮生長因子（VEGF）等機制抑制血管生成，與化療藥物聯合靜脈應用治療非小細胞肺癌取得了很好療效[1]。但胸腔灌注治療惡性胸腔積液報道很少。我院試探性應用重組人血管內皮抑制素治療惡性胸腔積液，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2006年7月～2009年2月收治的惡性胸腔積液患者100例，男性49例，女性51例，年齡40～70歲，中位年齡55歲。KPS評分≥60分，無內科化療禁忌證，胸腔積液中等至大量（胸水量根據胸片和B超判定，積液在第2前肋下緣水平以上而B超液性暗區＞6 cm者為大量，在第5前肋下緣水平以下而B超液性暗區＜3 cm者為少量，介于兩者中間為中量），預計生存期大于3個月。所有病例均經病理學或細胞學證實為癌癥，且胸水中查到惡性腫瘤細胞，其中肺癌50例，乳腺癌30例，大腸癌8例，胸膜間皮瘤5例，卵巢癌5例，淋巴瘤2例，近1個月內均未經胸腔內給藥。按隨機數字表法隨機分為Ⅰ組34例、Ⅱ組33例和Ⅲ組33例。

1.2 治療方法

所有病例均經B超定位后胸腔穿刺置中心靜脈導管，置管后1～3 d內盡量放盡胸水，記錄引流量。Ⅰ組由引流管注入順鉑40 mg·m－2+生理鹽水40 mL；Ⅱ組灌注重組人血管內皮抑制素注射液（山東煙臺先聲麥得津生物制藥有限公司生產）30 mg+生理鹽水50 mL；Ⅲ組注入順鉑40 mg·m－2+生理鹽水40 mL聯合重組人血管內皮抑制素注射液30 mg+生理鹽水50 mL。用藥后囑患者2 h內每15 min翻轉體位，以利藥物與胸腔充分接觸。胸腔化療每周1次，共3次。所有患者用藥期間均給予對癥支持治療。

1.3 療效觀察

治療期間每周檢查2次胸片和B超，以了解胸腔積液量的變化。治療期間密切觀察臨床癥狀、體征和生活質量。

1.4 評價標準

采用世界衛生組織（WHO）推薦的實體瘤的療效評價標準判斷對胸腔積液的療效[2]。完全緩解（CR）：胸腔積液被完全吸收，持續4周以上，30 d內不用抽積液；部分緩解（PR）：胸腔積液吸收1/2以上，并維持4周；無變化（NC）：胸腔積液吸收小于1/2；惡化（PD）：胸腔積液無變化或增多。根據CR與PR例數之和計算有效率。

參照KPS評分變化評價生活質量[3]。治療后KPS評分增加10分為改善，無增加為穩定，減少10分為下降。對藥物的毒性，按照美國國家癌癥研究所-常見毒性反應標準（NCI-CTC）3.0版的分級標準評價[4]，分1～5級。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果與分析

2.1 療效比較

3組療效比較見表1。

表1 3組療效比較（n）Tab 1 Comparison of curative efficacy across three groups（n）

2.2 生活質量改善

3組治療前、后KPS評分變化見表2。

表2 3組治療前、后KPS評分變化（n）Tab 2 Comparison of the KPS scores before and after treatment across three groups（n）

2.3 毒副反應

3組患者在治療過程中無因胸腔置管出現氣胸及肺復張后肺水腫等并發癥。3組患者均出現了一定不良反應，主要表現為發熱、惡心嘔吐及粒細胞減少，均屬于1～2級，無1例超過3級，經觀察或對癥處理后未影響治療。Ⅱ、Ⅲ組分別有2例在治療后出現了心律失常，表現為T波和ST-T段改變，無缺血性表現。3組毒副反應比較見表3。

表3 3組毒副反應比較（n）Tab 3 Comparison of the toxicities across three groups（n）

3 討論

惡性胸腔積液為晚期惡性腫瘤的常見并發癥，嚴重影響患者的生活質量并危及生命。目前多采用胸水引流、腔內化療殺傷腫瘤細胞，但治療效果差，臨床治療仍處于探索階段，因此，要想延長惡性胸腔積液患者的生存期，提高患者的生活質量，就需要新的思路和開發新的藥物。血管內皮抑制素能特異性作用于新生血管內皮并抑制內皮細胞的遷移、促進凋亡從而發揮抗血管生成作用；通過調節腫瘤細胞VEGF的表達及蛋白水解酶活性多靶點從而具有抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮[5]。吳瑩等[6]在動物腫瘤模型實驗中發現，腔內直接給予重組人血管內皮抑制素等抗腫瘤血管生成治療可抑制胸腹腔內腫瘤的生長，并能有效防止惡性胸腹水的形成和復發，與化療藥物有協同作用。Kisker[7]等的研究也證實，腹腔內給予重組人血管內皮抑制素與靜脈等方式一樣，具有減少血管密度和抑制腹腔內腫瘤生長的作用。本研究結果顯示，在治療胸水有效率方面，Ⅰ、Ⅱ組分別與Ⅲ組比較均有顯著性差異（47.06%vs.78.79%，P＝0.007；51.52%vs.78.79%，P＝0.020），Ⅰ組與Ⅱ組比較無顯著性差異（47.06%vs.51.52%，P＝0.715），但Ⅱ組較Ⅰ組的有效率高，說明重組人血管內皮抑制素和順鉑治療惡性胸腔積液均有效，但聯合應用存在協同效應，能顯著提高療效。在生活質量改善率方面，分別與Ⅰ、Ⅱ組比較，Ⅲ組生活質量明顯提高且存在顯著性差異（41.18%vs.66.67%，P＝0.036；42.42%vs.66.67%，P＝0.048）。

近年來研究惡性胸腔積液的機制表明，腫瘤侵潤或轉移至胸膜后VEGF水平的升高、腫瘤新生血管生成及血管通透性增高是又一重要機制[8]。本試驗前瞻性應用重組人血管內皮抑制素聯合順鉑局部治療惡性胸腔積液，療效顯著，不增加化療的毒副作用。何義富等[9]應用重組人血管內皮抑制素治療惡性腹水同樣取得了很好療效，且治療后腹水中VEGF降低與治療前比較具有顯著性差異。

總之，重組人血管內皮抑制素聯合順鉑局部治療惡性胸腔積液獲得了較好的近期療效和生活質量的改善，且是較安全、可行的手段?？筕EGF治療為胸水治療提供了一個新的思路，重組人血管內皮抑制素聯合化療藥物胸腔內灌注為惡性胸腔積液治療提供了一個新的方法。但是，這種研究剛剛起步，治療惡性胸腔積液尚需積累實踐經驗，包括它的最適劑量、應用時間、療程以及與化療藥物的最佳組合等，都還需進一步研究。

[1]王金萬，孫 燕，劉永煜，等.重組人血管內皮抑素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（4）：283.

[2]袁亞軍.胸腔穿刺引流聯合巖舒注射液治療惡性胸腔積液療效觀察[J].中國藥房，2007，18（24）：1891.

[3]周際昌主編.實用腫瘤內科學[M].北京：人民衛生出版社，2006：47.

[4]Trotti A，Colevas AD，Setser A，et al.CTCAE v3.0：development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment[J].Semin Radiat Oncol，2003，13（3）：176.

[5]Folkman J.Antiangiogenesis in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res，2006，312（5）：594.

[6]吳 瑩，趙 敏，楊 莉，等.內皮抑素基因治療對癌性腹水抑制效應研究[J].四川大學學報（醫學版），2004，35（3）：316.

[7]Kisker O，Becker CM，Prox D，et al.Continuous administration of endostatin by intraperitoneally implanted osmotic pump improves the efficacy and potency of therapy in a mouse xenograft tumor model[J].Cancer Res，2001，61（20）：7669.

[8]Grove CS，Lee YC.Vascular endothelial growth factor：the key mediator in pleural effusion formation[J].Curr Opin Pulm Med，2002，8（4）：294.

[9]何義富，孫玉蓓，陳 健，等.腹腔內應用重組人血管內皮抑制素聯合氟尿嘧啶治療惡性腹水的初步探討[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14（3）：252.