來曲唑治療絕經后婦女乳腺癌療效的系統評價Δ

程 凱，徐珽，胡海波1，，唐 堯

（1.四川大學華西藥學院，成都市 610041；2.四川大學華西醫院藥劑科，成都市 610041）

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，是一種激素依賴性疾病。近年來，乳腺癌的內分泌治療受到廣泛關注。隨著第3代芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）的研制和開發，對雌激素受體（ER）陽性患者服用他莫昔芬治療的“金標準”地位發起了強有力的挑戰，并逐漸成為乳腺癌輔助內分泌治療的發展方向，有著良好的臨床應用前景[1]。目前，內分泌治療主要用于[2]：（1）術后輔助內分泌治療，鞏固手術治療的效果；（2）復發或轉移后的解救治療；（3）術前新輔助內分泌治療，使瘤體縮小及控制轉移，為手術做準備。

AIs可分為3代：第1代AIs的代表氨魯米特可在多個環節抑制腎上腺類固醇的合成，特異性不強，可致腎上腺功能全面抑制，且須聯用氫化可的松，使其臨床應用受到抑制，故現已很少使用[3]；第2代AIs的代表福美司坦不影響體內促黃體生成素、促卵泡激素、促甲狀腺激素等分泌，因此不需聯用氫化可的松[4]，但此藥對雌二醇的抑制作用不穩定，且由于明顯的首關代謝作用，該藥必須每月肌肉注射2次[3]；第3代AIs包括非甾體類的來曲唑、阿那曲唑和甾體類的依西美坦。其中，來曲唑（商品名為弗隆）由瑞士Ciba-Geigy公司研發，于1996年在英國上市，臨床主要用于絕經后婦女晚期乳腺癌的治療，其機制為與芳香化酶底物可逆結合，從而阻滯芳香化酶的作用，其體內活性比氨魯米特高150～250倍[4]。目前已有較多臨床研究報道了來曲唑的療效，本研究擬對這些研究進行全面系統的評價，以準確了解其有效性。

1 資料與方法

1.1 研究類型

隨機對照試驗（Radonmized controlled trails，RCT），無論是否采用盲法。排除動物實驗及體外試驗。

1.2 研究對象

納入標準：①絕經后女性，包括自然絕經、手術去勢、放療去勢、化療致停經等；②經病理組織學或細胞學確診的乳腺癌患者；③ER和/或孕酮受體（PR）陽性或不明。排除標準：①病情迅速進展不宜進行單一內分泌治療患者；②有癥狀的腦轉移患者；③有嚴重或不能控制的內科疾病患者；④同時存在未治愈的第二腫瘤患者。

1.3 干預措施

試驗組采用來曲唑，對照組采用他莫昔芬。治療方式包括：術后輔助內分泌治療、復發或轉移后的解救治療和術前新輔助內分泌治療。

1.4 結局指標

結局指標包括總體生存率（Overall survival，OS）、無病進展存活率（Progression-free survival，PFS）、客觀反應率（Objective response，OR）。其中，OR以世界衛生組織（WHO）標準評價。

1.5 文獻檢索

計算機檢索Cochrane圖書館（2008年第4期），PubMed（1978～2008年10月）、CNKI（1980～2008年10月）、CBMdisc（1978～2008年10月）等數據庫。檢索詞：letrozole，femara，breast neoplasm，breast cancer，breast tumor，randomized controlled，來曲唑，弗隆，乳腺癌，隨機對照。

1.6 文獻篩選、質量評價與數據提取

由2名研究者獨立篩選文獻。首先閱讀題目和摘要，排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗進一步查閱全文，以確定是否真正符合納入標準。文獻質量評價按Cochrane系統評價手冊5.0.0版[5]關于RCT的質量評價標準進行。數據提取使用自擬資料提取表，內容包括：①試驗的一般情況：研究者，病例數，干預措施，2組患者的基線情況，結局指標；②研究質量：隨機方法，分配隱藏，盲法，失訪/退出情況。在質量評價和數據提取過程中，2名研究者交叉核對，若有不同意見與第三方討論解決。

1.7 統計分析方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0軟件進行Meta分析。首先，對納入研究進行異質性檢驗，若各研究同質性好（I2＜50%），則采用固定效應模型；若存在異質性（I2≥50%），則應考察異質性的來源，去除異質性；若異質性仍存在，而這些研究具有臨床同質性，則應用隨機效應模型進行Meta分析；若各研究間存在明顯臨床異質性，不能合并，則采用描述性分析。本研究收集相關試驗的的計數資料，計算相對危險度（Relative risk，RR）及其95%的可信區間（Confidence interval，CI）。

2 結果

2.1 檢索結果和質量評價

2.1.1 檢索結果。根據檢索策略共檢出相關文獻147篇，經過一系列篩選，最終納入6篇RCT，患者6316例，3篇為英文文獻，3篇為中文文獻。用于術后輔助內分泌治療的1篇，用于復發或轉移后的解救治療的2篇，用于術前新輔助內分泌治療的3篇。納入研究的特征見表1（表中①代表OS；②代表PFS；③代表OR；“術后”代表術后輔助內分泌治療；“復發或轉移”代表復發或轉移后的解救治療；“術前”代表術前新輔助內分泌治療）。

表1 納入研究的特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.1.2 質量評價。本研究納入的6篇RCT中，質量評價A級3篇，C級3篇。納入研究質量評價見表2。

2.2 分析結果

2.2.1 術后輔助內分泌治療。有1篇文獻[7]報道了來曲唑用于術后輔助內分泌治療的療效，納入患者4922例（試驗組2463例，對照組2459例），均為一線用藥，結果顯示：（i）5年OS比較差異無統計學意義（2269/2463 vs.2248/2459，[RR＝1.01，P＝0.37，95%CI：0.99～1.02]）；（ii）5年PFS比較差異有統計學意義（2111/2463 vs.2041/2459，[RR＝1.03，P＝0.009，95%CI：1.01～1.06]）。

表2 納入研究質量評價Tab 2 Quality evaluation of included studies

2.2.2 復發或轉移后的解救治療。有2篇文獻[8，10]報道了來曲唑用于復發或轉移后的解救治療的療效，納入患者975例（試驗組488例，對照組487例），結果顯示：（i）僅有Mouridsen[10]報道1年OS比較差異有統計學意義（368/453 vs.322/454，[RR＝1.15，P＝0.0003，95%CI：1.06～1.23]）；（ii）僅有 Mouridsen[10]報道3年PFS比較差異有統計學意義（94/453 vs.67/454，[RR＝1.41，P＝0.02，95%CI：1.06～1.87]），且Mouridsen[10]的試驗觀察到平均腫瘤惡化時間，來曲唑組（9.4個月）比他莫昔芬組（6.0個月）延長了57%；（iii）在OR方面，Mouridsen[10]報道3年OR比較差異有統計學意義（145/453 vs.95/454，[RR＝1.53，P＝0.0002，95%CI：1.22～1.91]），謝春偉[8]報道16周OR比較差異無統計學意義（10/35 vs.6/33，[RR＝1.57，P＝0.0002，95%CI：0.64～3.84]）。

2.2.3 術前新輔助內分泌治療。有3篇文獻[6，9，11]報道了來曲唑用于術前新輔助內分泌治療的療效，納入患者429例（試驗組200例，對照組229例）。3個試驗均主要對OR進行了觀察，觀察時間均為短期，分別為8、12、16周，對3個試驗的數據進行合并Meta分析，異質性檢驗顯示各研究間差異無統計學意義（P＝0.69，I2＝0%），采用固定效應模型，結果差異有統計學意義（114/200 vs.86/229，[RR＝1.54，P＝0.48，95%CI：1.25～1.89]）。術前新輔助內分泌治療OR的Meta分析見圖1。

圖1 術前新輔助內分泌治療OR的Meta分析Fig 1 Meta-analysis of neoadjuvant endocrine therapy for OR before operation

3 討論

經過近100年的演變，內分泌治療已成為乳腺癌患者的重要治療手段。新近的多項研究表明，第3代AIs治療激素反應性、絕經后乳腺癌患者具有較好療效；Gibson的系統評價[12]也表明第3代AIs改善絕經后婦女乳腺癌的生存率具有顯著療效。但考慮Gibson的研究只是將第3代AIs作為一個整體與其他內分泌治療方式比較，并未具體的比較每個藥品的療效，且Gibson并未對藥物的不同治療方式進行分類討論，因此筆者以此為基礎，對第3代AIs中來曲唑的有效性進行系統評價。基于納入的6個RCT，來曲唑以每天2.5 mg的量用于絕經后婦女乳腺癌治療：（1）在術后輔助內分泌治療中，相比他莫昔芬，來曲唑可明顯延緩5年內乳腺癌的進展，但尚未觀察到2藥在影響OS方面的顯著差異。考慮乳腺癌疾病為一慢性進程，建議相關試驗設計較長的隨訪時間以觀察藥物對患者生存率的具體影響；（2）在復發或轉移后的解救治療中，應遵循化療和內分泌治療合理的序貫使用，在腫瘤進展時，可考慮先用化療，腫瘤控制后再應用以內分泌治療為主的綜合治療[13]。本次研究表明，從OS、PFS、OR3方面來看，來曲唑3年的遠期療效均明顯優于他莫昔芬，而其短期OR的比較尚無顯著性差異，這可能與納入的樣本量太少有關；（3）在術前新輔助內分泌治療中，來曲唑顯示出優于他莫昔芬的療效，可更好地控制腫瘤的大小，為手術做更充分的準備。由于新輔助療法尚處于起步階段，且術前化療與內分泌治療相比，化療有效率較高，有效時間短，而內分泌治療需要等待腫瘤組織的激素受體檢測結果，陽性方可開展內分泌治療[13]。因此，部分患者更傾向于選擇術前化療，但術前新輔助內分泌治療作為絕經后受體陽性患者的另一選擇，尤其適合于不能化療的老年患者，可以通過新輔助內分泌治療縮小腫瘤后，再考慮手術切除。

本次系統評價存在以下局限：（1）部分研究質量偏低，主要問題為未采用合理的盲法，無法消除選擇性偏倚；（2）本研究并未對來曲唑的安全性進行研究；（3）本研究并未涉及來曲唑與其它藥品聯用治療乳腺癌的研究，而臨床常采用內分泌治療與其它治療方式聯合的治療方式。因此，筆者將在進一步的研究中討論來曲唑的安全性及聯用其它藥品的療效。

從目前的研究證據來看，來曲唑在乳腺癌各種內分泌治療方式中，已顯示出明顯優于他莫昔芬的療效。我們期待更多大樣本、高質量的臨床研究對其進一步評價。

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