奧沙利鉑或伊立替康聯合5-FU/LV治療晚期結直腸癌的薈萃分析Δ

何志高，鮑思蔚，翟曉波，張小剛

（同濟大學附屬東方醫院藥學部，上海市 200120）

結直腸癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，發病率在我國居惡性腫瘤的第3～5位。結直腸癌以手術治療為主，5年存活率僅約40%。晚期復發、轉移病變以化療為主。氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（5-FU/LV）方案在晚期結直腸癌的化療中有著不可取代的地位。隨著奧沙利鉑和伊立替康分別在1996年和2002年在美國上市，大量的隨機臨床試驗均顯示出奧沙利鉑聯合5-FU/LV方案與伊立替康聯合5-FU/LV方案在晚期結直腸癌的治療中有較好效果[1～5]。本文對奧沙利鉑聯合5-FU/LV方案與伊立替康聯合5-FU/LV方案治療晚期結直腸癌的療效與毒副作用作一系統評價，為臨床合理選擇抗腫瘤藥物提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型。隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象。①年齡≥18歲；②經病理學/細胞學檢查證實局部晚期或轉移性的結直腸癌患者；③最少3個月的預期壽命；④從未接受過或最近6個月內未接受過其它抗腫瘤藥物治療；⑤ECOG評分≤2或Karnofsky評分≥70；⑥無其他不可控制的疾病。

1.1.3 干預措施。奧沙利鉑+5-FU/LV方案與伊立替康+5-FU/LV方案比較。

1.1.4 測量指標。①總緩解率：總緩解率＝完全緩解（CR）率+部分緩解（PR）率；②毒性反應：按照世界衛生組織（WHO）毒性反應分級標準，取3～4級毒性反應為測量指標。

1.2 檢索策略

以PubMed與中國醫院數字圖書館（CHKD）為檢索對象，檢索時間為2003年1月1日～2009年6月30日，語種為中文或英語，標題為cancer，文章類型為RCT。檢索主題詞英文為：advanced colorectal cancer、chemotherapy、fluorouracil、oxaliplatin、irinotecan；中文檢索詞為：晚期腸癌，奧沙利鉑，伊立替康，5-FU，化療。

1.3 質量評價

根據JUNI文獻質量標準評價量表[6]進行評價：（1）研究的隨機方法是否正確；（2）是否做到分配隱藏、方法是否正確（分配隱藏是一種通過隱藏分配患者進入干預組的分配序列的分配方法，以避免選擇性偏倚的出現。分配隱藏可避免研究者有意或無意地影響受試者被分配入某干預組）；（3）是否采用盲法；（4）有無失訪或退出，如有失訪或退出，是否采用意向性治療（ITT）分析。

1.4 數據提取

所有數據由2位研究者獨立閱讀文獻提取，如遇分歧通過討論或求助同行專家決定是否納入研究。每篇納入文獻提取以下數據：第一作者、國家、出版年份、質量評分、研究分期、病例數、平均年齡、ECOG評分或Karnofsky評分、男女比例、化療方案、總緩解率、毒性反應（3～4級）。

1.5 統計學分析

用相對危險度（Relative risk，RR）來分析總緩解率以及毒性反應，用漏斗圖來分析發表性偏移，所有統計均使用薈萃分析專用軟件Review Manager version 4.2.2完成。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

最初篩選出296篇文獻，通過瀏覽標題和摘要初選出20篇RCT文獻，剔除其中伊立替康聯合奧沙利鉑序貫療法10篇，基因修復2篇，聯合其它用藥2篇，最后入選6篇[7～12]。

2.2 納入文獻特征

納入分析的6個RCT試驗均為全文發表，其中Ⅲ期RCT試驗4個，Ⅱ期RCT試驗2個。6個RCT試驗均非雙盲試驗，均有隨機對照原則，但僅3篇[9，10，12]文獻提到隨機方法，分配隱藏方法6篇文獻均未提及，對失訪和中途退出病例均有報道。具體臨床信息見表1。

表1 伊立替康＋5-FU/LV與奧沙利鉑＋5-FU/LV治療晚期結直腸癌的基本臨床信息Tab 1 Clinical information of oxaliplatin or irinotecan combined with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

2.3 統計分析結果

2.3.1 總緩解率。6篇文獻均報道了總緩解率，薈萃分析結果顯示：奧沙利鉑+5-FU/LV方案總緩解率為45.2%，高于伊立替康+5-FU/LV方案37.1%，統計學檢驗有顯著性差異（RR＝0.82，95%CI為0.74～0.91），異質性檢驗未發現明顯偏移（χ2＝5.97，P＝031）。伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案總緩解率的薈萃分析見圖1。

2.3.2 毒副作用。6篇文獻全部納入的毒副作用有中性粒細胞減少、惡心/嘔吐、腹瀉（均為3～4級）。IRI+5-FU+LV中性粒細胞減少發生率低于OXA+5-FU+LV（RR＝0.79，95%CI為0.69～0.90），惡心/嘔吐、腹瀉發生率高于OXA+5-FU+LV（RR＝1.85，95%CI為1.42～2.40；RR＝1.75，95%CI為1.41～2.17）。伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案毒副作用的薈萃分析見圖2。

圖1 伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案總緩解率的薈萃分析Fig 1 Meta-analysis of total response rate of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

圖2 伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案毒副作用的薈萃分析Fig 2 Meta-analysis of the toxicity of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

2.3.3 發表性偏倚。用統計軟件Review Manager version 4.2.2制漏斗圖，各試驗均位于95%CI線內，表示無明顯發表偏倚。伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案治療晚期結腸癌的漏斗圖見圖3。

圖3 伊立替康+5-FU/LV方案與奧沙利鉑+5-FU/LV方案治療晚期結腸癌的漏斗圖Fig 3 The funnel plot of irinotecan or oxaliplatin in combination with 5-FU/LV for advanced colorectal cancer

3 討論

Meta分析是對具有相同研究目的的多個獨立研究結果進行系統、定量統計學綜合分析與綜合評價的一種分析方法，是循證醫學的重要組成部分。近年來，Meta分析方法更是在高血壓藥物[13]、抗菌藥物[14]以及腫瘤循證醫學[15]中得到廣泛應用。

奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，與其它鉑類衍生物一樣，通過產生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的合成及復制，臨床上適用于經氟尿嘧啶治療失敗之后的結直腸癌轉移患者。伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓撲異構酶Ⅰ結合，后者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋。伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶Ⅰ-DNA復合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接，臨床上適用于成人轉移性大腸癌的治療。本研究結果顯示，奧沙利鉑聯合5-FU/LV方案總緩解率明顯高于伊立替康聯合5-FU/LV。在血液系統毒性中，伊立替康聯合5-FU/LV方案中性粒細胞減少發生率明顯低于奧沙利鉑聯合5-FU/LV方案。另外，胃腸道系統毒性反應包括惡心/嘔吐和腹瀉，結果顯示其發生率均高于奧沙利鉑聯合5-FU/LV方案。因毒性反應部分文獻報道不全，如各有3篇文獻報道了白細胞減少[7，9，11]、貧血[7，8，11]、血小板減少癥[7，8，11]，有4篇文獻[8，9，10，11]報道了中性粒細胞減少引起的發熱，4篇文獻[7，8，11，12]報道了神經系統毒性反應，還有脫發[8，11，12]、疲勞[8，9，11]、黏膜炎和口腔炎[7，8，11，12]等等，皆報道不充分，故未全部納入薈萃分析。

本文在一定程度上存在局限性：僅評價了近6年收集在PubMed和CHKD數據庫上的文獻，并限制語種為英語和中文，可能會造成分布上的偏倚；本次研究文獻質量普遍不高，最高只有2分，可能存在選擇性偏倚、實施偏倚和測量偏倚；部分測量指標結果如血液系統和非血液系統的毒性反應報道不充分，有些未納入研究，未能進行毒性反應的總體評價，使論證強度受到影響；各RCT試驗化療方案和給藥劑量、強度的不同，也可能導致研究產生局限性。

綜上所述，奧沙利鉑聯合5-FU/LV方案在晚期結直腸癌化療的總緩解率上顯示出一定優勢，在患者可以耐受毒副作用的前提下，奧沙利鉑聯合5-FU+LV方案可以被推薦為晚期結直腸癌的一線化療方案。美國國家綜合癌癥網（NCCN）臨床指南2008年第1版《晚期結腸癌的規范化治療》中指出，首選的一線化療方案包括貝伐單抗分別聯合含有奧沙利鉑的方案，然后是含有伊立替康的FOLFIRI方案，以及單獨聯合亞葉酸鈣和5-FU的方案。

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