萬古霉素血藥濃度監測與臨床用藥行為分析Δ

朱曼，郭代紅，劉皈陽，張素敏，武志昂

（1.解放軍總醫院藥品保障中心，北京市 100853；2.國家食品藥品監督管理局藥品評價中心，北京市 100038）

萬古霉素為糖肽類抗生素，臨床上主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、表皮葡萄球菌和腸球菌引起的嚴重肺部感染和腎盂腎炎的治療。其不良反應多見于耳、腎毒性、靜脈滴注相關性不良反應和血液系統毒性等[1]。由于萬古霉素治療指數窄、個體差異大、影響因素多，故監測血藥濃度結合臨床實施個體化給藥極為重要。筆者回顧性調查了我院自2007年開展萬古霉素血藥濃度監測以來應用萬古霉素并進行血藥濃度監測患者的信息及相關資料，并評價其應用情況及存在的問題，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇我院2007年7月～2008年10月應用萬古霉素治療并同時進行血藥濃度監測的患者，采用從臨床藥學工作站調取電子病歷和手工檢索原始病歷的方法，對其病原學指標、血藥濃度監測結果、臨床用藥情況、療效、不良反應以及醫師的相關用藥行為等進行統計、分析。

1.2 用藥情況

統計萬古霉素的應用情況、應用萬古霉素前抗感染藥的應用情況以及應用萬古霉素期間藥物的聯用情況。藥物分類方法參考《新編藥物學》（第16版）[2]，采用世界衛生組織藥物統計方法合作中心推薦的限定日劑量（DDD）分析方法[3]，逐一統計萬古霉素的以下指標：為達到主要治療目的用于成人的平均日劑量；用藥頻度（DDDs）：DDDs＝用藥總量/DDD；藥物利用指數（DUI）：DUI＝DDDs/總用藥時間[4，5]，DUI≤1表示用藥合理，DUI＞1表示用藥存在不合理性。

1.3 血藥濃度監測方法

萬古霉素血標本由我院血藥濃度監測中心采用熒光偏振免疫分析儀（美國雅培）進行測定。按照萬古霉素峰濃度為20～40 mg·L－1、谷濃度為5～10 mg·L－1的治療濃度范圍判定監測結果[6]；峰濃度血標本在達穩態后靜脈滴注結束后30～60 min留取，谷濃度血標本則在達穩態后給藥前留取。依據萬古霉素成人半衰期（t1/2）平均為6 h，老年人t1/2為12 h，不同年齡患者按相應的t1/2計算，以是否在4～5個t1/2后采血，評價是否為達穩態后留取血標本[6]。腎功能不全者，會減緩萬古霉素的排泄，如腎功能衰竭患者，平均t1/2為7.5 d，在判定方面依照患者的實際情況適當放寬。通過萬古霉素血藥濃度申請單注釋、病歷記載、醫囑時間、醫囑說明及監測記錄評價峰谷濃度抽血時間是否符合規范。

1.4 臨床療效評價

根據衛生部1993年頒布的《抗菌藥物研究指導原則》規定[7]，臨床療效可分為：痊愈、顯效、進步和無效。痊愈、顯效和進步總稱為臨床有效，手術預防用藥如無繼發感染亦列入臨床有效范圍。

1.5 不良反應

通過查閱相關患者的原始病歷，分析應用萬古霉素前、后相關檢驗結果，判定有無記載或提示發生萬古霉素相關的不良反應。

1.6 統計學處理

應用SPSS 10.0軟件進行統計學處理，計量數據以均數±標準差（±s）表示，并采用t檢驗；計數資料用率或構成比表示，兩樣本的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 患者基本情況

共查閱住院患者的病歷資料20份。其中，男性12例，女性8例，萬古霉素血藥濃度監測76例/次。患者平均年齡為（73.40±11.53）歲，其中＞60歲者19例，占95.00%。20例患者的原患疾病總計121種，主要分布情況如下：呼吸系統45例、循環系統31例、泌尿系統12例、內分泌系統17例、神經系統8例、其他8例；平均每例患者原患疾病6.05種。20例患者的住院科室分布：呼吸科13例、腎內科5例、骨科和神經外科各1例。

2.2 感染部位及致病菌分布

20例患者中，肺部感染8例、導管相關感染7例、泌尿系統感染3例、顱內感染1例及術后預防用藥1例；除8例無病原學支持的經驗性治療之外，其余12例均從不同標本來源培養出致病菌。標本來源：痰標本6例、尿標本3例、導管尖端2例及血標本1例。致病菌分布：屎腸球菌5例、MRSA 3例、凝固酶陰性葡萄球菌2例、革蘭陽性球菌2例。

2.3 應用萬古霉素前抗感染藥應用情況

應用萬古霉素前，20例患者中除2例僅應用1種抗感染藥外，其余18例均應用過3～12種不等的抗感染藥；平均每例患者應用4.45種抗感染藥，平均用藥時間為（9.68±12.20）d。藥物劑型選擇方面，除鹽酸米諾環素膠囊和利奈唑胺片為口服劑型外，其余均為靜脈制劑。從抗感染藥的分類來看，應用排序列前5位的為頭孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類、抗真菌藥及青霉素類；其中，頭孢菌素類中以第3、4代頭孢菌素如頭孢哌酮、頭孢曲松及頭孢吡肟為主。

2.4 萬古霉素的應用情況

20例患者平均在入院后（25.95±7.07）d開始應用萬古霉素，總用藥量為380.84 g，總用藥時間為260 d，平均用藥時間為13 d；平均日劑量為（1.37±0.58）g，最小日劑量為0.03 g，最大日劑量為3.0 g；按DDD為2.0 g計算，DUI為0.73。用藥原因中，除1例患者為骨科預防術后感染外，其余19例均為抗感染治療。

從給藥途徑來看，除1例腰椎管內給藥和1例術中用萬古霉素與骨水泥混合物填充骨缺損區外，其余18例均為靜脈滴注給藥。從溶媒的選擇來看，20例患者均選用生理鹽水作溶媒，同時按照藥品說明書“0.5 g萬古霉素應在不少于100 mL的溶媒中稀釋”的要求，僅1例患者1.0 g萬古霉素用100 mL生理鹽水配制，其余均符合要求。在不同廠家的萬古霉素選擇中，僅1例患者應用韓國希杰公司的“方刻林”，其余18例患者均選用了美國禮來公司的“穩可信”。

2.5 血藥濃度監測情況

76例/次萬古霉素血藥濃度監測結果中，除2例/次因護士理解醫囑有誤，在初次給藥前采谷濃度標本，其余均為給藥前或靜滴結束后30～60 min留取。未達穩態血藥濃度后采血送檢23例/次、取樣錯誤2例/次，此部分不列入有參考價值的監測結果，約占32.89%。其余51例/次中，8例/次為臨床醫師因治療危急生命的感染時需在達到穩態濃度前調整優化劑量，3例/次為萬古霉素與骨水泥混合物填充骨缺損區血標本不存在峰谷濃度之分，3例/次為用藥方案和患者情況無改變連續2 d重復采血，最終列入有效峰谷濃度結果的為18例患者，共37例/次。18例患者中，腎功能不全者6例，且在接受萬古霉素治療期間，有5例接受連續床旁血液濾過，1例接受間斷血液透析。具體血藥濃度分布結果見表1。18例患者的不同給藥方案見表2，2組間的不同給藥方案差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 18例患者37例/次血藥濃度監測結果Tab 1 The 37 TDM results of 18 patients

從表1可見，腎功能正常組和不全組峰濃度和谷濃度均高于有效濃度范圍，分別為44.46%和100%；經χ2檢驗，2組的谷濃度分布差異無統計學意義（P＞0.05），峰濃度分布差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 18例患者給藥方案情況Tab 2 Dosage regimen of 18 patients

2.6 應用萬古霉素期間藥物聯用情況

應用萬古霉素期間，20例患者除應用抗感染藥62頻次之外，還相繼聯用其它藥物375頻次，總計437頻次，平均每例患者在應用萬古霉素期間相繼用藥21.85種。排名前5位的藥物及應用頻次分別為：消化系統藥（74）、抗感染藥（62）、循環系統藥（42）、營養支持藥（42）、血液和造血系統藥（36）。排名前5位的單品種藥及應用頻次分別為：呋塞米注射液（14）、15%氯化鉀注射液（14）、人血白蛋白注射液（13）、注射用亞胺培南/西司他丁（10）和注射用美羅培南（9）。從藥物的劑型選擇來看，仍以靜脈途徑給藥為主，占78.12%，口服途徑和局部給藥僅分別占19.39%和2.49%。

20例患者中，單獨應用萬古霉素者2例（10.00%），聯用1種抗菌藥物（二聯）者3例（15.00%），聯用2種抗菌藥物（三聯）者4例（20.00%），聯用3種抗菌藥物（四聯）者5例（25.00%），聯用4種及以上抗菌藥物（五聯）者6例（30.00%）。所聯用的抗感染藥中，碳青霉烯類、抗真菌藥和頭孢菌素類居應用頻次的前3位；單品種應用頻次列前5位的藥物為：注射用亞胺培南/西司他丁（10）、注射用美羅培南（9）、氟康唑注射液（9）、注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（8）和甲磺酸左氧氟沙星注射液（6）；其中，單品種的平均用藥時間為（8.71±3.53）d。值得注意的是，所聯用藥物中氨基糖苷類僅占4頻次，藥物品種為硫酸阿米卡星和依替米星；其中的依替米星在應用萬古霉素前、后均應用，且為同一患者，給藥時間長達74 d。

2.7 臨床療效及不良反應發生情況

19例抗感染治療患者中，痊愈6例、顯效5例、進步1例及無效7例；1例骨科手術患者預防用藥未發生繼發感染；臨床有效率65.00%。

由于回顧性分析只能從病歷記錄是否有相關的藥品不良反應發生，以及從萬古霉素用藥前、后檢驗指標的變化情況進行判定，除1例患者病歷記載有萬古霉素相關性全血細胞減少、于停藥后1周逐漸恢復正常水平之外，其余病例均未發現萬古霉素相關不良反應。6例腎功能不全和13例腎功能正常患者應用萬古霉素前、后的腎功能變化情況見表3（＊P＜0.05）。

表3 19例患者應用萬古霉素前、后腎功能變化情況Tab 3 Changes of renal function before and after application of Vancomycin in 19 patients

由表3可見，腎功能正常組患者用藥前、后肌酐和尿素氮差異均無統計學意義；腎功能不全組患者用藥前、后肌酐差異無統計學意義，尿素氮差異有統計學意義（P＝0.027）。

3 討論

本文20例患者中95%為高齡患者，同時患有多種基礎疾病，在應用萬古霉素前應用過多種抗感染藥，主要集中在第3、4代頭孢菌素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類。上述3類藥抗菌譜廣，但均未能覆蓋MRSA；另外，頭孢菌素類對腸球菌無抗菌活性，使得入院后萬古霉素的應用在某種意義上成為必然。

萬古霉素的DUI為0.73，提示我院該藥應用基本合理。但也存在一些問題，如溶媒劑量的選擇上有給藥濃度過高的現象，需要醫師在用藥過程中予以注意。在應用萬古霉素期間聯合用藥較多，平均每例患者相繼聯用22.85種；由于大部分藥物都有一定的肝、腎毒性，因此給萬古霉素的安全應用帶來了一定影響。在應用萬古霉素期間，抗感染藥聯用前5位中的注射用亞胺培南/西司他丁、注射用美羅培南、氟康唑注射液和甲磺酸左氧氟沙星注射液均主要經腎臟排泄，而頭孢哌酮鈉雖然僅有25%經腎臟排泄，但其中的舒巴坦約84%經腎臟排泄，因此這些藥物聯用會增加腎臟的負擔，而且一旦腎功能出現異常，所出現的藥物相關的毒性反應就不僅僅體現在萬古霉素上，而可能是多藥聯合作用的結果。文獻[8]報道，萬古霉素的腎毒性與合用喹諾酮類、氟康唑、髓袢利尿藥等相關；聯用氨基糖苷類可能會加重萬古霉素對耳、腎功能的損害[9]。在聯用的抗感染藥中，值得注意的是注射用硫酸依替米星，其雖然僅在萬古霉素用藥前、后各應用過1頻次，但卻為同一患者，總計用藥時間長達74 d。此外，非抗感染藥單品種排名列第1位的髓袢利尿藥呋塞米注射液，在臨床應用非常普遍。

從血藥濃度監測結果來看，送檢的科室較為集中，說明其他科室醫師對特殊人群或腎功能不全患者應用萬古霉素期間進行血藥濃度監測的意義認識不足。腎功能正常組患者的給藥方案主要為0.5 g，q8 h，占76.93%，而腎功能異常組患者主要采用的是0.5 g，q12 h，占50%。文獻[10]報道，連續床旁血濾與常規透析治療不同，連續床旁血濾可清除萬古霉素，推薦用藥初期常規給藥，而后可每48 h給藥1次，能使其谷濃度穩定在5～10 mg·L－1左右，而常規透析治療時所推薦的用藥間隔時間為1周。6例患者均在不同程度上接受了腎臟替代療法，醫師也有意識地減少了用藥量，但從腎功能異常組谷濃度中100%、峰濃度中44.46%超過有效濃度范圍來看，醫師的用藥方案仍有待規范。此外，存在的問題是由于醫師對萬古霉素血藥濃度監測的時機與臨床療效的評估和不良反應防治的理解不足，因此有必要對醫師的標本留取行為進行規范。

由于本次調查為回顧性分析，20例患者中僅有1例病程記錄提示發生過萬古霉素相關的全血細胞減少，但仍不能排除有其他的萬古霉素相關不良反應。特別是腎功能不全組患者應用萬古霉素前、后的尿素氮差異有統計學意義，雖然尿素氮的影響因素較多，但仍提示應用萬古霉素期間需特別注意對腎功能的影響。

總之，萬古霉素的治療指數窄、患者的個體差異大、影響因素較多，臨床上易發生不良反應或出現療效不佳的現象。只有臨床藥師與臨床醫師密切配合，綜合分析影響血藥濃度的多方面因素，根據臨床癥狀及監測結果，適當調整給藥方案，才能使血藥濃度監測更好地為臨床服務，達到最佳的治療效果。

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