局部進展期乳腺癌新輔助化療 43例臨床觀察

唐武平 劉海陽

乳腺癌是女性主要惡性腫瘤之一,早期易發生血行播散,多數患者在就診時可能已發生周身微小轉移,治療上在控制全身亞臨床病灶的前提下再行手術,方有更好的臨床療效[1]。我院于 2006年 9月 ～2009年 9月對 43例局部進展期乳腺癌(locally advanced breast cancer,LABC)患者采用吡柔比星、多西他賽術前聯合化療 2～4個周期,取得了較好的近期療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選 43例為 2006年 9月至 2009年 9月在我院住院治療的女性患者,年齡 27～68歲,中位年齡 47歲,按 karnofsky計分均 ＞80分,預計生存期在 6個月以上,有可測量的客觀指標,均無化療禁忌證。化療前均通過空芯針對乳腺癌原發病灶穿刺活檢獲得組織病理學診斷,對于腫大的區域淋巴結通過細針穿刺活檢明確是否有腫瘤轉移,并行免疫組化雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(p rogestogen receptor,PR)、Her-2檢查。化療前通過肝臟 B超、X線胸片和全身骨掃描、心電圖、血液學分析及肝腎功能等檢查,以排除遠處轉移以及心、肝、腎等臟器功能障礙。TNM分期(AJCC分期標準 2002年第 6版):Ⅱb期 13例,Ⅲa期 19例,Ⅲb期 11例。病理類型:浸潤性導管癌33例,髓樣癌 3例,單純癌 5例,黏液腺癌 2例。腫瘤直徑為 1～9.2 cm,中位直徑為 4.1 cm。腋窩淋巴結腫大者 43例。

1.2 治療方法

術前采用吡柔比星、多西他賽兩藥聯合化療。多西他賽(江蘇恒瑞醫藥生產)75mg/m2,第 1天,吡柔比星(THP,深圳萬樂藥業生產)50mg/m2,第 2天,靜脈滴注,21天為 1個周期。化療前 1天及化療第 1天和第 2天預防性予以地塞米松片 8 mg,2次/天,以防過敏反應和體液潴留;靜脈滴注吡柔比星前30min給予解毒劑右丙亞胺 500mg/m2靜脈滴注,化療前 30 m in常規應用托烷司瓊和西米替丁以預防胃腸反應;治療過程中查血常規 2次/周,化療中如出現Ⅲ度以上的白細胞減少癥時,則采用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)進行支持治療。所有患者聯合化療 2～4個周期后在我院腫瘤外科接受乳腺改良根治術或保乳根治術,并對切除的腫塊進行病檢。

1.3 療效判定

新輔助化療前后采用臨床查體及彩色多普勒超聲儀測量腫瘤最大徑和垂直徑,所有患者均在新輔助化療開始及整個化療結束后 1周進行測量對比。在每個療程的化療前 1天行血常規、肝腎功能、胸片及心電圖常規檢查,化療后每周查體及 2次/周查血常規,評價全身狀況及乳腺癌分期。

觀察指標:腫瘤及腋窩淋巴結大小。

療效評價按照國際抗癌聯盟(UICC)實體瘤通用療效評定標準進行評估[2]:病理學完全緩解(PCR)為手術標本中原發腫瘤區已無浸潤癌細胞為臨床完全緩解(CCR)為臨床檢查腫瘤完全消失;臨床部分緩解(CPR):腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少＞50%以上;病情穩定(SD):腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積減少 ＜50%,或增加 ＜25%;疾病進展(PD):腫瘤最大直徑與其最大垂直徑的乘積增加 ＞25%。總緩解率(RR)=PCR+CCR+CPR。

不良反應:心臟毒性、神經毒性、胃腸道反應和骨髓抑制參照化療急性與亞急性不良反應分級(WHO標準)。

1.4 統計學處理

所有數據用spss12.0數據包處理,計數資料運用χ2檢驗,等級資料采用秩和檢驗,P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 療效

所有患者均可評價療效。新輔助化療后原發病灶及淋巴結的臨床療效:①原發灶:CCR 9例,CPR 22例,PCR 5例,SD 7例,PD 0例,總有效率為 83.7%;②淋巴結:CCR 8例,CPR 25例,PCR 4例,SD 6例,有效率為 86.0%。

術前應用多西他賽加吡柔比星方案進行化療,結果表明ER、PR陰性的乳腺癌患者對化療更敏感,與 ER或 PR陽性患者相比具有明顯差異(χ2=2.316,P=0.002);HER-2過度表達患者與HER-2非過度表達患者相比有效率略低,但無明顯差異(χ2=0.569,P=0.221)。提示 ER陰性、PR陰性、CerbB-2陰性的患者更容易獲得PCR,見表 1。

表1 化療后 ER、PR、HER-2表達與化療療效的關系 (例)

術前予以新輔助化療遏制微轉移灶的發展,降低了患者臨床分期,見表 2。

表2 新輔助化療前后 TNM分期的變化情況 (例)

2.2 不良反應

43例無明顯嚴重的過敏反應發生,無充血性心力衰竭發生,其中 4例出現輕度周圍神經損害,9例出現輕、中度骨髓抑制,2例出現輕度胃腸道反應,經對癥處理后癥狀均緩解。

3 討論

隨著對腫瘤生物學認識的不斷加深,目前已認識到乳腺癌是 1種全身性疾病,雖然乳腺癌手術方式和范圍的不斷改進,但并未明顯改善患者術后生存率。有研究表明[3],原發腫瘤可產生血管形成抑制物,在有效的化療前切除原發腫瘤,會促使腫瘤新血管形成,導致微小轉移灶的生長、擴展,同時抗藥細胞株的出現機會也增加,成為威脅乳腺癌患者預后的主要原因。新輔助化療的概念由 Frei在 1982年提出,指對非轉移性的腫瘤,在手術前給予 2～4個周期的全身性、系統性的細胞毒性藥物治療,然后再手術或放療[4]。新輔助化療可減少腫瘤的微血管密度,故術前給予有效化療,可達到消滅微小轉移灶及減少耐藥發生的作用,同時可降低腫瘤細胞的活力,減少遠處播散的機會[5]。

多數研究者認為[6],含蒽環類的聯合方案是最常見、有效的新輔助化療方案,其中阿霉素(ADM)最早應用于乳腺癌,但由于ADM對心臟的毒性作用較大,在臨床應用中受到限制,逐漸被表柔比星和吡柔比星取代,而吡柔比星的療效被認為更優于表柔比星。吡柔比星是新一代蒽環類半合成抗癌藥物,由于其化學結構的改變,抗腫瘤活性有所提高。大量臨床研究表明吡柔比星抗癌活性優于或相當于阿霉素,并對部分抗阿霉素的腫瘤仍有效,而且急性心律失常、心電圖異常及慢性充血性心力衰竭等心臟毒性和脫發、胃腸道反應等明顯低于阿霉素。紫杉醇類藥物是繼阿霉素以來最具活性的抗腫瘤藥物之一。多西他賽是 1種強效紫杉類藥物,通過與微管蛋白結合合成穩定的微管,并抑制其解聚,使游離小管數量減少,從而抑制細胞有絲分裂,導致細胞壞死和凋亡。多西他賽與多柔比星同時應用,有可能增加多柔比星對心肌的毒害。本方案選用心肌毒性較小的吡柔比星,并在之前應用蒽環類化療藥特效解毒劑右丙亞胺,而且多西他賽、吡柔比星分第 1、2天使用,加大了兩藥的用藥間隔,從而降低了蒽環類對心肌毒害的可能性。本組僅有 1例出現心動過速,無充血性心力衰竭發生。

通過本臨床觀察我們發現吡柔比星聯合多西他賽術前化療可使乳腺癌特別是局部晚期乳腺癌原發病灶和腋窩淋巴結縮小,降低了手術分期,為手術切除創造有力條件,提高根治性手術和保乳手術的成功率。43例患者中各種化療不良反應普遍較輕,骨髓抑制的程度與以蒽環類為主的化療方案相似,周圍神經損害程度也較輕,無明顯嚴重的過敏反應發生。本研究提示術前應用多西他賽加吡柔比星方案進行化療,ER陰性、PR陰性、CerbB-2陰性的患者更容易獲得 PCR,因而可能提高生存機會,降低復發風險。ER陰性腫瘤較ER陽性腫瘤增殖能力強,因此可能對化療更為敏感。李嗣杰等[7]亦報道 ER或 PR陰性的乳腺癌患者對化療更敏感,新輔助化療對 ER、PR和 HER-2表達無影響。本組資料提示:ER陰性和PR陰性患者更容易獲得病理學完全緩解(PCR),與文獻報道一致。

應用多西他賽加吡柔比星方案對局部進展期乳腺癌患者進行新輔助化療,近期效果好,遠期效果如何尚需進一步觀察。

[1] 陳 馨,王雪晨,姚永忠,等.新輔助化療乳腺癌對雌激素、孕激素受體表達的影響及意義〔J〕.實用醫學雜志,2008,24(23):4066.

[2] 沈鎮宙,邵志敏.乳腺腫瘤學〔M〕.上海:上海科學技術出版社,2005:269.

[3] TaucherS,RudasM,Mader RM,et al.Influence ofnevadjuvanl therapy with epirubjcin and ducetaxal on the expression of HERI/neu in patients with breast cancer〔J〕.Breast cancer Res Trent,2003,82(3):207.

[4] 孫 燕,周際昌.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.第 4版.北京:人民衛生出版社,2003:295.

[5] 徐兵河.乳腺癌〔M〕.北京:北京大學醫學出版社,2005:174.

[6] 鄭 琳,高海燕,張曉蘭,等.多西他賽聯合吡柔比星或表柔比星在Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌新輔助治療中的療效觀察〔J〕.實用臨床醫藥雜志,2009,7(4):66.

[7] 李嗣杰,韓 冰,付 彤,等.ER、PR和 HER-2的表達狀況與乳腺癌新輔助化療反應的關系〔J〕.中國老年學雜志,2009,29(4):474.