骨外黏液樣軟骨肉瘤一例臨床分析

耿 鑫,張 林,余化霖,馬以騮,劉文春

骨外黏液樣軟骨肉瘤 (extraskeletal myxoid chondrosarcoma,EMC)是一類罕見的低度惡性軟組織腫瘤,具有多向分化潛能,1953年 Stout等[1]在一系列的骨外軟組織軟骨肉瘤中首次描述,1972年 Enzinger等[2]首先提出 “EMC”這個概念。新的 WHO軟組織腫瘤分類將其歸為分化不確定的軟組織腫瘤內[3]。近期我科收治 1例 EMC患者,現結合文獻復習,探討其臨床病理學特征、細胞遺傳學特征、鑒別診斷、治療及預后。

1 病例簡介

患者,女,33歲,1年前因右頸部包塊在外院診斷為“神經纖維瘤”行手術切除,當時病理診斷不明確,術后復發就診于我院。查體示:右頸部耳后平寰樞關節水平可見一腫塊約 3.4 cm×3.0 cm×4.8 cm,不規則,分葉狀。頸部 MRI示:右頸部耳后平寰樞關節水平混雜等長 T2,稍長 T1信號影,增強后呈明顯不均勻強化表現 (見圖 1)。術中見腫塊質地韌、有包膜、邊界清楚,其內有膠胨樣物,未侵及皮膚和周圍骨組織。腫瘤組織經 10%甲醛溶液固定,常規石蠟包埋,4μm厚度切片,HE染色。免疫組化染色采用 S-P法,檢測 Vimentin、NSE、S-100及 Syn的表達,所用材料由福州邁新生物有限公司提供。陽性判斷標準為:棕黃色顆粒狀,其中 Vimentin、NSE、Syn定位于細胞質,S-100定位于細胞核和細胞質。

巨檢:右頸部類圓形腫塊,大小為 3.0 cm×3.0 cm×4.0 cm,有假包膜,切面呈灰白色膠胨樣,質韌,未侵及骨組織。鏡檢:腫瘤由薄層假包膜包繞,纖維組織分隔成小葉狀,黏液樣背景下,小葉內細胞排列成絲帶狀向中心放射狀分布。腫瘤細胞圓形中等大、胞質紅染、胞核圓形、染色質細,可見小核仁、核分裂像少見,部分細胞增大,呈短梭形,胞質深,嗜伊紅 (見圖 2)。免疫表型:腫瘤細胞 Vimentin和 S-100均為陽性,而 NSE和 Syn均為陰性 (見圖 3)。病理診斷:右頸部骨外黏液樣軟骨肉瘤。該患者隨訪 1年無復發。

圖2 光鏡下腫瘤呈分葉狀,邊界清,細胞為圓形、短梭形,或束狀排列于黏液樣基質中 (HE,×200)Figur e 2 Microscopically,the neoplasms were relatively well circumscribed and composed of rounded and elongated cells arranged in strands and cords in a myxoid background

圖1 MRI示長 T1、長 T2混雜信號Figure 1 The lesions showed long T1 and long T2 mixed signal on MRI

圖3 免疫組化顯示腫瘤細胞表達 Vimentin及 S-100(SP, ×200)Figur e 3 Immunohistochemically,the tumor cellsare diffusely positive for vimentin and S-100 protein

2 討論

2.1 臨床病理特征

2.1.1 臨床特征 EMC是一種罕見的腫瘤,約占軟組織肉瘤的 3%。多數累及肢體近端和肢帶部位的深部軟組織,主要位于骨骼肌、肌腱或皮下深部,極少累及皮膚及骨組織[4],手足、頭頸部、脊柱、顱內、腹部、乳腺及外陰部少見[5]。主要見于成年人,平均發病年齡 50～60歲,男女比例為 2∶1,只有少數兒童和青少年病例報道[6]。本例患者為 33歲女性,且發生在頸部,實屬罕見。本病臨床上主要表現為緩慢增大的軟組織腫物,有時可伴有局部疼痛或功能障礙,如近關節處腫物可致活動受限、顱內腫物可致頭痛及視力障礙等。淺表部位腫瘤可引起皮膚張力增高,淺表靜脈曲張,甚至皮膚潰瘍。CT表現為分葉狀黏液豐富的腫瘤,一般不侵犯骨組織;MRI T2相為均質的高信號,伴有出血壞死的腫瘤則具異質性。本例患者臨床上主要表現為無痛性軟組織腫塊;頸部 MRI示:右頸部耳后平寰樞關節水平混雜等長 T2,稍長 T1信號影,增強后呈明顯不均勻強化表現。

2.1.2 病理學特征

2.1.2.1 巨檢 腫瘤為類圓形或橢圓形,切面觀腫塊可有假包膜,與周圍界限清楚,呈灰白色膠胨樣,局部黏液樣透明。腫瘤較大時可見灰褐色出血囊性變區。觸之質韌,局部可因細胞豐富而質軟。

2.1.2.2 鏡檢 光鏡下,腫瘤由厚薄不一的纖維組織特征性地分隔成多個小葉。每個小葉由短梭形或卵圓形細胞組成,細胞排列成簇或短的相互溝通的索或條帶。常呈花邊狀表現,包埋于豐富的黏液樣基質中。腫瘤細胞常較小,核深染或泡狀核,胞質嗜酸性,有時呈空泡狀;這些特征類似于軟骨樣組織或病變。然而,腫瘤通常缺乏明確的軟骨樣組織。大多數病例核分裂非常少見。當病史較長或多次復發,可導致腫瘤局部出現退變或 “去分化”而呈現復雜的組織學圖像。“去分化”的腫瘤細胞表現為多形性,呈上皮樣、橫紋肌樣或長梭形等;細胞體積增大,異形性明顯;胞質深嗜伊紅色,核仁增大紅染,核分裂像增多,達 4～5個/10 HP,可出現腫瘤性壞死;黏液樣基質可明顯減少甚至消失[7]。電鏡資料表明 EMC是有軟骨和神經或神經內分泌分化的腫瘤,瘤細胞排列成索狀或單個排列,包埋于富于氨基葡聚糖的基質中。胞質內細胞器豐富,特別是線粒體、粗面內質網和中間絲,后者在細胞核周圍常呈旋渦狀排列。長而平行排列的微管和許多線粒體是 EMC典型且鮮明的特點[8]。本例患者鏡檢:腫瘤由薄層假包膜包繞,纖維組織分隔成小葉狀,黏液樣背景下,小葉內細胞排列成絲帶狀向中心放射狀分布。腫瘤細胞圓形中等大、胞質紅染、胞核圓形、染色質細,可見小核仁、核分裂像少見,部分細胞增大,呈短梭形,胞質深,嗜伊紅。

2.1.2.3 免疫組織化學特點 波形蛋白 (vimentin)陽性表達最為恒定,S-100僅部分腫瘤局灶性表達,細胞角蛋白(CK)和上皮膜抗原 (EMA)可局灶性表達于上皮樣分化區;伴有神經及神經內分泌分化的病例除表達神經纖維細絲蛋白(NF)、神經元特異性烯醇化酶 (NSE)、突觸素 (Syn)及嗜鉻素 A(CgA)外,還可表達微管相關蛋白 -2(84%)及Ⅲ類 β微管蛋白 (52%)[8]。部分腫瘤細胞胞質內糖原豐富,呈過碘酸雪夫染色 (PAS)陽性反應。基質為富于硫酸糖蛋白的黏液,奧新蘭染色陽性,并抗透明質酸酶[9]。

2.2 細胞遺傳學特征 EMC的細胞遺傳學研究相對較少,到目前為止僅報道 50個核型。常見的染色體異常有 t(9;22)(q22;q12),t(9;17)(q22;q11)和 7、 8、 12、 18、 19、22號染色體三體。其他的染色體異常如染色體 lq、2q、3q、4q31和 6q的結構重排也常能夠檢測到。這表明 EMC中細胞遺傳學的改變常較復雜,但它們的生物學意義尚不清楚[10]。研究發現,約 75%的EMC存在染色體 t(9;22)(q22;q12)易位,產生新的融合蛋白 EWS/NOR1,即 EWS的 5′-氨基末端反式激活區與核受體 NOR1完整的氨基酸序列融合;其中EWS基因編碼一種 RNA結合蛋白,而 NOR1(又名 TEC、NR4A3、MINOR或 cHN))編碼一種新的孤兒核受體 (orphan nuclear receptor,屬甾體/甲狀腺受體基因超家族);約 15%的EMC通過染色體 t(9;17)(q22;q11)易位,產生融合蛋白 TAF2N/NOR1(TAF15/NR4A3),即 EWS相關基因 TAF2N的氨基末端與 NOR1融合;另有少部分 EMC通過 t(9;15)(q22;q21)易位,產生融合蛋白 TcF12/NOR1,即螺旋 -環-螺旋轉錄因子 TCF12的氨基末端與 NOR1融合。推測這些融合蛋白可能作為異常轉錄因子導致某些腫瘤特異性基因表達開放,或通過細胞信號傳導途經,參與腫瘤的發生。其中染色體 t(9;17)(q22;q11)易位被認為是 EMC伴有神經內分泌分化的遺傳學基礎,而轉錄子 EWS/NOR1及 TAF15/NR4A3則分別與經典型 EMC和富于細胞型 EMC密切相關[11]。

2.3 診斷與鑒別診斷 EMC的診斷主要依靠發生部位和組織病理學特征,免疫組化標記可幫助診斷和鑒別診斷,但部分腫瘤細胞可發生間變導致診斷困難,須與脊索瘤、骨內軟骨肉瘤、化生性癌及黏液性腫瘤等鑒別[8-13]。本例患者巨檢示:右頸部類圓形腫塊,有假包膜,切面呈灰白色膠胨樣,質韌,未侵及骨組織;鏡檢示:腫瘤由薄層假包膜包繞,纖維組織分隔成小葉狀,黏液樣背景下,小葉內細胞排列成絲帶狀向中心放射狀分布,腫瘤細胞圓形中等大、胞質紅染、胞核圓形、染色質細,可見小核仁、核分裂像少見,部分細胞增大,呈短梭形,胞質深,嗜伊紅;免疫組化示:腫瘤細胞表達 Vimentin和 S-100;符合 EMC的診斷。

2.3.1 骨黏液變性為主的軟骨肉瘤 屬于經典型軟骨肉瘤,好發于骨盆、股骨和肩關節等骨組織,表現為大范圍的黏液變性中分布少量的透明軟骨,S-100標記陽性,遺傳學無特異性融合蛋白。

2.3.2 低度惡性纖維黏液樣肉瘤 好發于青年人,中位年齡34歲,以明顯膠原區域和黏液樣區域混合存在為特征,瘤細胞呈漩渦狀排列,血管多呈曲線狀、弓狀,約 40%的病例有散在巨大的膠原菊形團,vimentin表達陽性,S-100表達陰性。

2.3.3 伴上皮樣分化的惡性腫瘤 這一類腫瘤包括脊索瘤、彌漫型間皮瘤、雙向型滑膜肉瘤、惡性黑色素瘤及惡性外周神經鞘瘤等。當 EMC由大量黏液性基質及少量散在或灶性分布的上皮樣細胞構成,而免疫組化呈 CK及 S-100均陽性時,極難與脊索瘤鑒別,因此 EMC曾又名脊索樣肉瘤。而當 EMC出現間變,腫瘤細胞呈上皮樣、梭形或雙向分化,且基質黏液減少或缺乏時,又需與后幾種腫瘤鑒別。除應用相應的特異性抗體外,跨膜黏附分子上皮型鈣黏蛋白 (epithelial-type cadherin,ECAD)及神經型鈣黏蛋白 (neural-type cadherin,NCAD)可作為重要的鑒別指標。ECAD和 NCAD在胚胎發育中起調節上皮和間充質細胞的轉化并保持上皮樣表型的作用。因此,推測二者在伴上皮樣分化的非上皮性腫瘤中具有診斷意義。研究發現,ECAD表達于雙向型滑膜肉瘤腫、惡性黑色素瘤、彌漫型間皮瘤和惡性上皮樣外周神經鞘瘤;而 NCAD表達于脊索瘤、雙向型滑膜肉瘤、彌漫型間皮瘤及惡性黑色素瘤;二者均不表達于 EMC。

2.3.4 其他含黏液的軟組織腫瘤 軟組織內含黏液的腫瘤涵蓋了一組異質性良/惡性腫瘤,包括肌肉內黏液瘤、淺表性血管黏液瘤、侵襲性血管黏液瘤、低級別纖維黏液樣肉瘤、黏液性脂肪肉瘤和肌纖維母細胞瘤等。當 EMC發生蛻變腫瘤細胞呈纖細的原始間充質細胞樣時,須與上述腫瘤鑒別。此時臨床特征十分重要:如肌肉內黏液瘤極少復發;淺表性血管黏液瘤均位于皮下,體積小;侵襲性血管黏液瘤主要發生于女性盆腔及會陰等。電鏡下除黏液性脂肪肉瘤胞質內見脂滴外,其余腫瘤細胞均呈肌纖維母細胞和纖維母細胞分化,無神經內分泌顆粒。遺傳學檢測不見 EMC特異性融合蛋白。

2.4 治療和預后 EMC生長緩慢,病史一般較長,因此傳統觀點將其歸為低度惡性軟組織腫瘤。但由于它有較高的局部復發率、轉移率和致死率,現普遍認為它屬于具有一定侵襲性的中度惡性腫瘤。EMC對放化療均不敏感,最有效的治療為大范圍的手術切除或截肢術。腫瘤切除不徹底是局部反復復發的最主要因素[14]。EMC雖是惰性腫瘤,但病情可惡化,具有一定侵襲和轉移能力,患者預后可能與腫瘤大小和組織學差異有關[13]。本例患者隨訪1年無復發。

綜上所述,只有充分了解 EMC的臨床病理學特征和分子遺傳學改變,才能使其得到準確診斷和正確治療。由于 EMC有較長的臨床過程和較高的轉移潛能,因此,長期隨訪是必要的。我們相信在不久的將來通過廣泛的研究,對 EMC的生物學特性將能提供一些更加可靠的信息。

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