胰島素泵持續皮下輸注胰島素治療 2型糖尿病的療效及安全性 Meta分析

咼金海,李曉嬌,楊 拯,張 曉

隨著糖尿病患病率的逐年上升,其治療手段也日益備受關注。以往采取常規多次胰島素皮下注射 (MSII)雖能取得不錯的療效,但多次注射會給患者帶來不便,且發生低血糖的機會較多。目前采用的胰島素泵持續皮下輸注 (CSII)已成為糖尿病強化治療的重要手段之一,它能模擬正常胰島素分泌模式,提供 24 h持續的基礎輸注量及餐前追加釋放量,其輸注胰島素的方式較符合生理狀況,可在短期內獲得理想的血糖控制,且無需多次注射,更能被糖尿病患者接受,也更有利于糖尿病的強化治療。本研究旨在對 CSII與 MSII治療 2型糖尿病療效比較的臨床案例文獻進行 Meta分析,以評價 CSII治療 2型糖尿病的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為至今已公開發表的關于比較 CSII與 MSII臨床效應的隨機對照試驗研究。

1.2 檢索策略 通過英文檢索詞 “insulin pump”、 “diabetes”以及中文檢索詞 “胰島素泵”、 “糖尿病”檢索 Pub Med(1966—2009年)、MEDLINE(1950—2009年)、中國生物醫學文獻數據庫 (CBM,1978—2009年)、維普中文科技期刊全文數據庫 (1989—2009年)、中國期刊全文數據庫 (1994—2009年)和萬方數據庫 (1981—2009年),對檢索到文獻的參考文獻進行再檢索,以查全相關文獻。

1.2.1 納入標準 (1)隨機對照試驗;(2)患者均為 2型糖尿病患者;(3)研究目的為比較 MSII與 CSII的臨床效應,并提供了足夠進行分析的數據;(4)觀察指標包含血糖達標時間、達標時胰島素用量及低血糖發生情況;(5)具有明確的靶血糖值。

1.2.2 排除標準 (1)非隨機對照試驗或偽隨機對照試驗;(2)非 2型糖尿病患者;(3)研究目的不是比較 MSII與 CSII的臨床效應;(4)觀察指標不包含血糖達標時間、達標時胰島素用量及低血糖發生情況;(5)沒有明確的靶血糖值;(6)重復發表;(7)無全文公布;(8)未提供足夠數據;(9)統計學分析違反處理原則。

1.3 資料提取 仔細研究經篩選后符合要求的文獻,由兩名評價員獨立提取納入研究資料,著重提取:(1)第一作者;(2)靶血糖值;(3)CSII組與 MSII組的患者例數;(4)觀察指標:血糖值達標時間、達標時胰島素用量及低血糖發生情況。評價員對結果進行交叉核對,如遇分歧或價值觀點不同,通過討論解決。

1.4 文獻質量評價 采用 Jadad評分的質量標準[1]:(1)隨機方法是否正確 (0～2分),描述正確的隨機方法為 2分,只提及隨機為 1分,未提及隨機為 0分;(2)是否實施盲法 (0～2分),雙盲且方法正確為 2分,提及盲法為 1分,未提及盲法為 0分;(3)是否描述退出試驗及失訪的情況,如有失訪或退出是否采用意向治療 (ITT)分析,明確提及并說明為1分,未提及為 0分;另外,Jadad評分未強調的分配隱藏也要加上,是否做到分配隱藏,明確提及并說明為 1分,未提及為 0分。得分≥3分為高質量文獻,得分 ＜3分為低質量文獻。試驗組和對照組是否具有組間均衡性,對文獻進行綜合評定。1.5 統計學方法 采用 Rev Man4.2軟件進行統計學分析。二項分類資料計算相對危險度 (RR)為合并統計量,連續變量資料計算加權均數差 (WMD)或標準化均數差 (SMD)為合并統計量。對于未提供均數和標準差的連續變量資料,以中位數表示。通過 Rev Man4.2提供的方法 (χ2檢驗)進行異質性分析,如果 P＞0.1和 I2＜50%,表示不存在異質性,使用固定效應模型。若存在異質性,則應考察異質性的來源,去除異質性,如異質性仍存在,而這些研究具有臨床同質性,則應用隨機效應模型進行 Meta分析。若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。結果用95%可信區間 (CI)表示。

2 結果

2.1 納入研究的一般特征和質量評價

2.1.1 納入研究的臨床特征 初檢文獻 2 120篇,按照納入標準及排除標準,有 28篇文獻符合要求,全部為中文文獻。其中 11篇因觀察指標的單位不一致而被剔除,5篇因研究分組不一致而被剔除,1篇因文章內容前后不一致而被剔除,余下 11篇文獻被納入本次研究。納入的病例均為 2型糖尿病患者,共有 823例。其中試驗組 412例,對照組 411例。試驗組為 CSII,對照組為 MSII。

2.1.2 納入研究的質量評價 納入的 11篇文獻具體情況及Jadad質量評分見表 1。納入試驗均為隨機對照研究,有明確的診斷標準和療效判定標準。在隨機化分組方面,大多數研究無隨機方法的具體描述,有 10篇僅簡單提及為 “隨機分為”,1篇為 “住院順序奇偶數”分組。有9篇文獻進行了組間均衡性比較 (P＞0.05),2篇未比較。所納入的研究均未提及盲法、試驗退出及隨訪。所納入的研究均對數據進行統計學處理,且有統計學意義。但均未描述具體統計方法及數據,籠統交待為組間差異有統計學意義。

表1 CSII與 MSII治療 2型糖尿病相關文獻納入情況Table 1 Information of selected articles in research of CSII and treating type 2 diabetes

2.2 療效分析

2.2.1 血糖達標時間 11篇文獻的異質性檢驗結果顯示,各研究間不存在同質性,差異有統計學意義 (χ2=49.61,P＜0.00001,I2=79.8%);但考慮到各個研究具有臨床同質性(兩組患者的年齡、性別、體質量、病程等基線情況間基本一致),故采用隨機效應模型進行 Meta分析,綜合檢驗結果顯示Z=11.82,P＜0.00001,WMD=-3.71(-4.32,-3.09),說明 CSII組患者血糖達標時間較 MSII組短,差異有統計學意義 (見圖 1)。

2.2.2 血糖達標時胰島素用量 11篇文獻的異質性檢驗結果顯示,各研究存在同質性,差異有統計學意義 (χ2=14.52,P=0.15,I2=31.1%)。故采用固定效應模型進行 Meta分析,綜合檢驗結果顯示 Z=15.33,P＜0.00001,WMD=-8.82(-9.95,-7.69)。說明血糖達標時,CSII組患者的胰島素用量較 MSII組少,差異有統計學意義 (見圖 2)。

圖1 CSII與 MSII治療 2型糖尿病血糖達標時間 Meta分析森林圖Figur e 1 Forest plot in Meta-analysis of the timeof BG reach mark in research of CSII and MSII treating type 2 diabetes

圖2 CSII與MSII治療 2型糖尿病血糖達標時胰島素用量Meta分析森林圖Figur e 2 Forest plot in Meta-analysis of the dosage of insulin when BG reach mark in research of CSIIand MSII treating type 2 diabetes

2.2.3 低血糖發生情況 由于所納入文獻中,低血糖發生情況各個研究記錄的單位不統一,差異較大,不適宜做 Meta分析,只能做描述性研究。從 11篇文獻的總體上看,CSII組患者較少發生低血糖,而 MSII組患者發生低血糖較多,說明胰島素泵能模擬正常胰島素分泌的模式,提供更為安全的胰島素輸注方式,所以 CSII比 MSII更加安全。

2.3 發表偏倚評估 血糖達標時間的 Meta分析采用的是隨機效應模型,因此無法繪制漏斗圖,而血糖達標時胰島素用量的Meta分析采用的是固定效應模型,繪制出漏斗圖 (見圖 3),該圖顯示:漏斗圖不對稱,大部分偏右,提示可能存在發表偏倚。

2.4 敏感性分析 針對 CSII治療 2型糖尿病血糖達標時間的敏感性分析顯示,排除 1篇半隨機試驗文獻 (Jadad評分為 0分)后,綜合檢驗結果顯示 WMD=-3.75(-4.46,-3.05),CSII組與 MSII組之間依然無明顯差異,說明 Meta分析結果可行度較高。

圖3 CSII與 MSII治療 2型糖尿病血糖達標時胰島素用量研究漏斗圖Figur e 3 Funnel plot in Meta-analysis of the dosage of insulin at BG reach mark in research of CSII and MSII treating type 2 diabetes

3 討論

本研究的局限性:只收集到了公開發表的文獻,對于陰性結果的未發表文獻無從考察,這可能是導致發表偏倚的原因之一,從而影響 Meta分析的準確性。納入的 11篇文獻中,均未記錄是否采用盲法,除1篇文獻描述了按住院順序奇偶數半隨機分組方法外,其余均未描述具體的隨機分組方法,都沒有分配隱藏方案,未描述失訪情況,所以未做意向治療分析。因此,11篇文獻均為低質量研究 (Jadad評分較低),且各個研究之間的靶血糖值、血糖檢測的時間點和低血糖發生情況的研究記錄單位并不一致,這些因素都影響了 Meta分析的可靠性和說服力。

療效評價:用胰島素泵持續皮下輸注胰島素,是可以模擬人體生理胰島素分泌的一種胰島素運載系統,其體積小,攜帶方便,有報警裝置。主要特點是機體對胰島素的吸收穩定,能平穩地控制血糖,為使用者提供更靈活的生活方式,延緩糖尿病并發癥的發生、發展,但在增加患者的依從性和改善生活質量方面仍存在爭議。本 Meta分析中,雖然血糖達標時間的研究存在一定的異質性,但該研究具有臨床同質性,經 Meta分析,發現 CSII組患者血糖達標時間較 MSII組短,差異有統計學意義;關于血糖達標時胰島素用量研究,可能因為對于陰性結果的未發表文獻無從考察,導致了發表偏倚,但該研究同質性較好,Meta分析結果顯示 CSII組患者血糖達標時胰島素用量較 MSII組少,差異有統計學意義;對于低血糖發生的情況,由于各研究記錄的單位不統一,差異較大,不適宜做 Meta分析,只能做描述性研究,但從其整體上看,CSII可以降低低血糖發生的機會,提供更為安全的胰島素治療。

綜上所述,CSII的應用給糖尿病患者帶來許多益處,可以迅速扭轉代謝紊亂,能對糖尿病患者準確設立胰島素用量提供依據。本 Meta分析結果顯示,CSII可以減少血糖達標時間,降低血糖達標時胰島素用量,還可以降低低血糖發生的機會,是糖尿病患者現階段一個理想的治療手段,值得推廣使用。但鑒于本次 Meta分析納入的樣本量太少,文獻質量偏低,使論證強度受到一定限制,故仍需高質量、大樣本的臨床隨機對照試驗來解決。

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