藥物警戒快訊

藥物警戒快訊

EMA采取措施減小含釓造影劑的使用風險

歐洲藥品管理局(EMA)采取了一組旨在最大限度減小含釓造影劑引起腎源性系統纖維化(NSF)風險的建議。

含釓造影劑用于磁共振成像造影。管理局的人用藥品委員會(CHMP)評估了這些藥品，因為這些含釓造影劑的使用與NSF相關。NSF是一種罕見的、嚴重的并且可能危及生命的疾病，其特點是在有嚴重腎臟疾病患者的皮膚、肌肉和內臟中形成結締組織。

由于引起NSF的風險與含釓造影劑的類型有關，此類活性物質被分成三個風險組（高度、中度和低度風險組）。CHMP的建議視其風險組不同而有所不同。

對于高風險組的含釓造影劑 (Optimark,Omniscan, Magnevist,Magnegita和Gado-MRT ratiopharm)，委員會建議禁用于有嚴重腎臟疾病的患者、近期準備接受或已經接受肝臟移植的患者和4周以下的新生兒。對于不知道是否存在腎臟疾病的患者，為最大限度減小使用這些高風險產品的危險，CHMP建議患者在使用含釓造影劑前通過實驗室檢查來篩查腎臟疾病。CHMP還建議婦女在造影掃描后至少24小時內中止哺乳。

對于中度風險(Vasovist,Primovist和MultiHance)和低度風險的產品(Dotarem,ProHance和Gadovist)，CHMP建議在產品處方信息中加入新警告，提示在嚴重腎臟疾病和接受肝移植患者中的使用風險。CHMP建議在使用含釓造影劑前通過實驗室檢查來篩查患者的腎臟疾病，母親應在造影掃描后停止或中斷哺乳至少24小時。

CHMP建議在所有含釓造影劑的處方信息中包括以下警告內容：

·老年人由于腎功能不全而不能有效清除體內的含釓造影劑，因此尤其容易發生NSF。

·沒有證據支持患者為預防NSF而進行血液透析治療。

·使用時應記錄造影劑的類型和使用劑量。

基于目前已獲得的數據，開展這些風險最小化措施后，CHMP認為這些藥品的效益和風險平衡是可以接受的。CHMP還建議開展有關釓在人體組織內長期存留的深入研究。

（EMA網站）

美國警告丙戊酸鹽致神經管缺陷的風險

美國食品藥品監督管理局（FDA）提醒醫療專業人員，懷孕期間胎兒暴露于丙戊酸鹽相關產品（丙戊酸、雙丙戊酸鈉/divalproex sodium）可導致神經管缺陷和其他嚴重出生缺陷的風險升高，如顱面缺損、心血管畸形。FDA和生產企業將對產品說明書進行修訂。

FDA于1978年首次批準丙戊酸(Depakene)用于治療癲癇，隨后又批準丙戊酸鹽治療雙相情感障礙和偏頭痛。鑒于丙戊酸鹽適應證的擴大，讓醫務人員和患者了解該類藥品的出生缺陷風險以及疾病本身的風險十分重要。

丙戊酸鹽和出生缺陷風險

在妊娠期間使用丙戊酸鹽可增加致畸風險，包括神經管畸形。在美國，約1 500名出生的嬰兒中就有1名發生神經管畸形。在妊娠初期的12周內使用丙戊酸鹽的母親生出神經管畸形嬰兒的風險更高，約20名中有1名。

來自北美抗癲癇藥（NAAED）妊娠登記處的數據表明，使用丙戊酸鹽單藥治療癲癇的母親生出嚴重畸形嬰兒的比率是使用其他抗癲癇藥治療的4倍。NAAED登記處報告，在妊娠期間平均每天暴露于1 000 mg丙戊酸（單藥治療，劑量范圍500～2 000 mg/天）的婦女中，其子代出現嚴重畸形的比率約為 10.7% (95%CI 6.3%～16.9%)；而在對照組1 048名妊娠期間使用其他抗癲癇藥單藥治療的婦女中，嚴重畸形的比率為2.9%(95%CI 2.0%～4.1%)。妊娠期間使用丙戊酸鹽的149名婦女的子代中，出現了16種嚴重畸形，包括神經管缺陷、顱面缺損、心血管畸形或其他身體器官畸形。

葉酸和神經管缺陷

在普通人群中的研究表明，在妊娠前和妊娠早期補充葉酸可減少神經管缺陷的發生。為保證足夠的葉酸攝取，懷孕婦女應使用FDA批準的葉酸產品，不能僅依靠飲食的攝取或補充。

醫療專業人員注意事項

·妊娠早期使用丙戊酸鹽可增加致畸風險。在美國，妊娠初期的3個月內暴露于丙戊酸鹽導致神經管缺陷的發生率比普通人群高30～80倍。在妊娠的癲癇婦女中，使用丙戊酸鹽單藥治療導致嚴重出生缺陷的發生率比使用其他抗癲癇藥單藥治療高4倍。

·醫療專業人員應告誡懷孕婦女，在懷孕期間使用丙戊酸鹽可致嚴重畸形的風險升高，包括神經管缺陷。對于未計劃懷孕的婦女，醫療人員應建議其采取有效的避孕措施，與其討論其他替代療法的風險和效益。

·癲癇或雙相情感障礙患者在懷孕期間，如不采取治療或治療不充分，都可能增加母親和嬰兒出現并發癥的風險。

·計劃使用丙戊酸鹽治療或正在服用丙戊酸鹽的懷孕婦女，應同時被告之疾病的風險和治療藥品的風險。

·醫療專業人員應告訴患者在懷孕前或懷孕初期的前3個月內使用葉酸可降低神經管缺陷的風險。

·應向使用丙戊酸鹽的懷孕婦女提供有關神經管畸形和其他畸形的產前檢查。

·應鼓勵使用丙戊酸鹽或其他抗癲癇藥的懷孕婦女通過撥打免費電話在北美抗癲癇藥妊娠登記處注冊。

FDA已要求為每一個抗癲癇藥（包括丙戊酸鹽）制定患者用藥指南，說明該藥品的效益和風險，鼓勵患者與其醫生共同討論治療方案的選擇。

丙戊酸鈉以商品名Depacon上市，雙丙戊酸鈉以商品名Depakote、Depakote CP、Depakote ER上市，丙戊酸以商品名Depakene和Stavzor上市。

（美國FDA網站）

美國對治療哮喘的長效β受體激動劑采取安全措施

美國食品藥品監督管理局（FDA）2月18日宣布，長效β受體激動劑(LABAs)類藥品不能再單獨用于兒童和成人的哮喘治療。相關生產企業將被要求修改產品說明書，增加此項警告，并采取其他措施以減少此類藥品的使用風險。

這些新的要求是基于FDA對LABAs的臨床試驗分析結果而提出的。這些結果表明此類藥品與哮喘癥狀的惡化有關，甚至導致患者（兒童和成人）住院或死于哮喘。涉及的藥品包括單獨成分的LABAs（Serevent和Foradil）和吸入性皮質類固醇的復方制劑（Advair和Symbicort）。這些藥品用于哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的治療，但此次FDA的建議僅適用于哮喘的治療。

FDA要求修訂的產品說明書中包括以下信息：

·未使用吸入性皮質類固醇等哮喘控制藥物的情況下，禁用LABAs。LABAs單藥制劑必須與一種哮喘控制藥物聯合使用，不能單用LABAs。

·哮喘控制藥物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以長期使用LABAs。

·LABAs使用持續時間應為控制哮喘癥狀所需的最短時間，如果可能，一旦達到哮喘控制的效果就應停用LABAs，隨后患者繼續使用其他控制哮喘的藥物維持治療。

·需要在吸入性皮質類固醇基礎上添加LABAs的兒童及青少年患者，應使用含有吸入性皮質類固醇以及LABAs的聯合制劑，以確保對兩種藥物的治療依從性。

FDA還要求為LABAs制定風險評估和最小化計劃(REMS)，包括修訂患者用藥指南，對醫務人員進行正確使用LABAs的教育。此外，FDA還要求制藥公司開展新的臨床試驗，以深入評價LABAs與吸入性皮質類固醇聯合應用的安全性。FDA將于2010年3月10-11日召開咨詢委員會會議，聽取對這些研究的建議。

FDA認為，對于需要使用LABAs的患者，如果將LABAs與一種哮喘控制藥聯合應用，對于改善哮喘癥狀效益大于風險。FDA相信，推薦的安全性使用方法將提高此類產品的安全性。

FDA批準的含LABA的藥品如表1所示。

表1 FDA批準的含LABA的藥品

Advair和Serevent由葛蘭素史克公司上市，Foradil由諾華公司上市，Symbicort由阿斯利康公司上市。

背景數據

FDA要求修改說明書和制定REMS的決定是基于對沙美特羅多中心哮喘研究試驗（SMART）的分析、沙美特羅全國性監測研究(SNS)以及一項2008年由FDA開展的薈萃分析，該薈萃分析在2008年11月的專家委員會上進行了討論。

SMART是一項為期28周的大型、隨機、安慰劑對照臨床試驗，用于評估12歲以上接受標準哮喘治療合并沙美特羅或安慰劑治療的患者，總計26 355名患者參加試驗。結果顯示，接受沙美特羅組的患者與哮喘相關死亡的風險較安慰劑組高；亞群分析發現，高加索和非洲人種哮喘相關死亡的發生率更高（參加試驗的人種包括高加索人、非洲人、西班牙人和亞洲人）。如表2所示。

SNS是一項在標準哮喘治療方案合并沙美特羅或沙丁胺醇治療的患者中開展的為期6周的雙盲研究，共納入25 180名12歲以上哮喘患者。研究發現，沙美特羅組中與呼吸和哮喘相關的死亡 (0.07%，每16 787患者中有13名)高于沙丁胺醇組 (0.02%，每8 393名患者中有2名，RR=3.0,P=0.105)。

FDA為籌備2008年12月的咨詢委員會會議，進行了一項包含110項研究的薈萃分析，以評估LABAs在60 954名哮喘患者中的使用風險。該薈萃分析使用復合終點（哮喘相關死亡、插管、住院）作為哮喘癥狀嚴重惡化的指標。分析結果提示，使用LABAs的患者哮喘癥狀嚴重惡化的風險高于那些未使用LABAs的患者。

每1 000名治療患者中風險差異最大的是4～11歲年齡組兒童，見表3。其他評估LABAs安全性的薈萃分析未顯示哮喘癥狀惡化風險升高有顯著性差異。

目前，還沒有足夠的數據能夠得出LABAs和一種吸入性皮質類固醇聯合使用可減少或消除哮喘相關死亡或住院風險的結論。FDA要求企業開展相關研究以評估LABAs與吸入性皮質類固醇聯合使用的安全性。

根據已有的數據，FDA得出結論，在一些使用LABAs治療哮喘的患者中，哮喘嚴重惡化的風險升高，導致兒童和成人住院或死亡。管理局要求制定REMS和修改說明書以提高此類產品的安全性。

（美國FDA網站）

（來源：國家藥品不良反應監測中心，國家食品藥品監督管理局藥品評價中心）

表2 SMART研究結果

表3 薈萃分析結果：經歷了一種事件的患者數量*