中藥試行標準轉正補充申請的核查要點及常見問題解析

北京市藥品審評中心（100053） 羅立宇 周宏 佟利家

2007年7月，國家食品藥品監督管理局發布了《藥品注冊管理辦法》（簡稱《辦法》）。新《辦法》去除了中藥試行標準轉正的補充申請事項，但此前審批的“新藥及部分補充申請”中仍保留了試行的中藥質量標準。為保證申報資料及原始記錄的完整性、規范性、一致性，現就試行標準轉正的申報資料、原始記錄及研制現場的核查要點和常見問題進行分析。

1 申報資料的核查要點

1.1 申請轉正的藥品標準應與藥品批準證明文件附件中的質量標準一致，如不一致，在“質量標準修訂說明”中應有明確的表述，并提供相應的研究試驗數據，表述內容要清晰、準確，如“性狀”項的修訂一般表述為“原標準內容為……顆粒，現修訂為……顆粒或粉末”。

1.2 對于原藥品注冊批件中審批意見，申請人應逐條答復，說明情況及結論。

1.3 一般要求申請人提供試行標準期間生產總批次及部分產品的全檢數據，不少于10批次，并把全檢數據匯總后制成表格，以便于核對。

1.4 標準試行期間產品質量穩定性情況及有效期確定的申報資料應包括以下內容：①供試品的品名、規格、劑型、批號、批產量、生產者、生產日期和試驗開始時間。②穩定性試驗的條件，如溫度、光照強度、相對濕度、直接接觸藥品的包裝容器等。應明確包裝（密封系統）的性狀，如包材類型、形狀和顏色等。③穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。④研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據，一般以表格的方式表示，可附相應的圖譜。⑤凡以具體數值表達的檢測結果，應列出具體檢測數據，不宜采用“符合要求”等表述。⑥應對試驗結果進行分析并得出相應的結論。

1.5 如效期有修訂，應提供相關的資料，如說明書、標簽樣稿。

1.6 申報的各項資料應保持前后的一致性、相符性。

2 原始記錄及研制現場核查要點

核查項目主要涉及研制人員是否從事過該項工作；是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器；對照品、原輔料、藥材或提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源并提供相應的檢驗數據，并符合質量標準的要求，購入時間或供貨時間是否合理，購入量是否滿足需求；研制記錄是否完整記錄了申報資料相應的試驗內容；針對原藥品注冊批件中審批意見要求申請人做的研究工作的情況是否具有相應的研制過程或篩選、摸索等試驗過程的相關記錄（證據）；批生產記錄是否與現行工藝一致，過期的藥品及批生產記錄是否有銷毀記錄；研究試驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等數字信號處理系統打印的圖譜是否具有可追溯的關鍵信息，各圖譜的電子版是否保存完好；須目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數碼照片所得的電子文件；穩定性研究各時間點樣品保存是否符合規定，取樣是否符合時序，并提供相應的取樣記錄。

3 試行標準轉正補充申請常見問題

3.1 根據試行標準期間生產品種的檢驗結果增加檢測項目的，應提供研究資料；刪減檢測項目的，應查找原因，并以大量的試驗數據為依據，提出合理的理由，不能降低質量標準。

3.2 國家食藥監管局有些藥品注冊批件的審批結論中會對批件持有人在標準試行期間提出部分要求，未按照要求進行有關試驗的應提供理由，進行了研究但結果不符合有關規定的，仍應提供失敗的試驗數據、圖譜、照片等信息。

3.3 試行標準期間生產總批次不足10批的，須提供有關說明，并對生產的產品進行細致的質量檢驗和穩定性研究工作，來佐證產品質量的穩定、可控。

3.4 有效期的確定是以正式批準上市的產品長期穩定性研究的試驗數據為依據的，未獲批準時試制樣品的批量遠小于上市產品數量的，穩定性試驗數據僅為參考。

3.5 因生產設備或原申報時批量不足導致工藝參數變更的，可在試行標準轉正時提出修訂，但要提供相應的研究資料及多批次的生產試驗數據，以及相應的質量穩定性對比研究資料。輔料用量發生變更的，亦可在試行標準轉正時同時提出修訂，但要提供依據及相應的質量對比研究資料。

總之，試行標準轉正是藥品質量可控、安全有效的重要保證，藥品生產企業應予以足夠的重視。