雙氯芬酸鈉腸溶片釋放度結果考察

北京市藥品檢驗所（100035） 余倩 夏瑞 車寶泉

雙氯芬酸鈉腸溶片臨床上用于緩解類風濕關節炎、骨關節炎、脊柱關節病、痛風性關節炎、風濕性關節炎等各種關節炎的關節腫痛癥狀；還可治療非關節性的各種軟組織風濕性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及運動后損傷性疼痛等；也可用于治療急性的輕、中度疼痛，如手術后、創傷后、勞損后、痛經、牙痛、頭痛等；對成人和兒童的發熱有解熱作用。本報告中，釋放度方法采用《中國藥典》的溶出度裝置第一法，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質，考慮到紫外測定時輔料的影響，為避免輔料的干擾，采用液相色譜的方法進行測定。具體結果如下：

1 儀器與試藥

Hanson SR8-Plus溶出度實驗儀及Dissoette Ⅱ 自動采樣系統；HP1200 型高效液相色譜儀。去離子水；醋酸鈉（分析純）；甲醇（色譜純）。雙氯芬酸鈉對照品（購自中國藥品生物制品檢定所）；雙氯芬酸鈉腸溶片樣品，共收集3個廠家的樣品各一批及原研廠（諾華制藥廠）的樣品一批。

2 實驗方法

2.1 溶液的制備

附圖 國產雙氯芬酸鈉腸溶片釋放度曲線

2.1.1 對照品溶液 取經105℃干燥3小時的雙氯芬酸鈉對照品，用pH6.8磷酸鹽緩沖液配制成濃度為25.0μg·ml-1的對照品溶液。

2.1.2 供試品溶液 采用《中國藥典》2005年版二部附錄溶出度測定第一法裝置，以pH6.8的磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質；轉速為100r/min；溫度37±0.5℃；將各廠樣品隨機取樣6片，分別在15min、20min、25min、30min、35min、45min、60min、90min時取溶出液5ml，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液。

2.2 色譜條件 Diamonsil （TM） 鉆石C18（5μm，150mm×4.6mm）；流動相：0.01mol·L-1醋酸鈉溶液（用冰醋酸調節pH至4.0）-甲醇（25：75）；流速：1.0ml·min-1；檢測波長：281nm；進樣量20μl。

3 結果與討論

3.1 采用相似因子f2比較國內藥廠與原研藥廠的釋放度

3.1.1 參比制劑在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，15分鐘時，平均累積溶出量為26%，12片溶出量的RSD為62.6%；20分鐘時，平均累積溶出量為75.5%，12片溶出量的RSD為22.8%；35分鐘時，平均累積溶出量為99.6%，12片溶出量的RSD為2.7%。由此可見，樣品在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，由于其溶出曲線斜率較大，相差幾分鐘，溶出量可能相差百分之十幾或更多，在短短的十幾分鐘內，連續取樣存在困難，各種因素也有可能干擾溶出的結果，因此采用f2因子計算也勢必存在問題：一方面是取樣時間點的問題，另一方面是參比制劑12片溶出率的RSD不符合要求。但考慮到腸溶片的特殊工藝，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中，筆者仍然采用了5分鐘、15分鐘、20分鐘以及35分鐘作為取樣點，對國產的仿制藥進行相似因子f2的計算，考察國產樣品與原研廠的差異，其中，5分鐘取樣點參比制劑的溶出率為0，說明參比制劑有溶出延遲現象，15分鐘和20分鐘為參比制劑主要溶出時間段，基本能表征參比制劑的溶出行為，35分鐘的取樣點為參比制劑完全溶出的平臺期，在這一點同時也能兼顧到國產樣品的溶出情況。雖然相似因子使用的前提有一點不滿足要求，但從總體溶出情況看參比制劑的溶出均一性要好于大部分國產的制劑，以原研廠的樣品作為參比制劑仍然可行。

3.1.3 判定標準 對應于參比制劑平均溶出率分別為60%和85%兩個時間點，兩者平均溶出率的偏差均小于±15%；或f2因子大于42。筆者采用計算f2因子大于42的判定標準[1]。

附表 43批樣品相似因子

3.1.4 比較結果 對43個廠家的43批樣品進行相似因子f2比較，結果只有4個廠家的相似因子f2大于42，即與原研廠雙氯芬酸鈉腸溶片的釋放行為相似。相似率僅為9%，主要原因就是，仿制藥的溶出不是太快就是太慢，溶出曲線的斜率與原研廠的溶出曲線斜率差異太大，導致了仿制藥的溶出行為與原研廠的樣品不一致。這也反映了國產藥品的工藝亟需進一步的提高。另外，大部分的樣品其相似因子在20～40，這部分廠家的樣品也都符合國家藥品標準的規定，他們之間的差異并不顯著。具體結果見附表1。

3.2 討論

3.2.1 國產大部分制劑的均一性較差 國產藥中有很多批樣品的溶出曲線如附圖，樣品溶出的均一性較差，6片中常出現1～2片樣品溶出極差或完全沒有溶出，而其他幾片樣品溶出情況很好，這充分說明了制劑工藝或包裝等存在很大問題。

3.2.2 不同包衣材料對檢驗結果對比分析對43批樣品的性狀進行鑒定后發現，糖衣片釋放度的合格率較薄膜衣片低，有些糖衣片在溶出結束后樣品殘留在轉籃中較多，可能與腸溶糖衣片的制備工藝有關。

3.2.3 通過對國產樣品與原研廠樣品釋放度的比較，發現國內多數廠家的制劑工藝與原研廠有很大差距，溶出行為相差很遠，且溶出均一性很差，因此，國內廠家的腸溶片制備工藝還有待提高。