卡泊芬凈治療侵襲性真菌感染療效觀察

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧 530021)

近年來由于廣譜抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素的廣泛使用，器官移植、靜脈營養(yǎng)、中心靜脈導(dǎo)管技術(shù)的開展，ICU中侵襲性真菌感染(IFI)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。目前常用的抗真菌藥主要為咪唑類(氟康唑)和多烯類(兩性霉素 B)，耐藥性及不良反應(yīng)大，危重病患者應(yīng)用受限。卡泊芬凈是第1個(gè)被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的棘白菌素類抗真菌藥物。2008年 1月 ～2009年 12月，我院外科 I CU應(yīng)用卡泊芬凈治療 I FI20例，療效滿意。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 外科 ICU確診為 I FI的重癥患者20例 ，其中男 1 2例，女 8例;年齡 1 9～87歲，平均48.5歲。20例患者均符合歐洲癌癥研究與治療組織和美國國立變態(tài)反應(yīng)與感染性疾病研究院 2 002年制定[2]以及血液病、惡性腫瘤患者 IFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。原發(fā)病為重型顱腦損傷 6 例，腦出血 3 例，多發(fā)傷、大面積腦梗塞、重癥肺炎各 2例，重癥胰腺炎、胃竇癌根治術(shù)后、胰十二指腸腫瘤切除術(shù)后、泌尿系統(tǒng)結(jié)石并尿路感染、產(chǎn)后大出血各 1例。6例腎和(或)肝功能異常(5例經(jīng)氟康唑治療效果不佳，1例不能耐受氟康唑與兩性霉素 B脂質(zhì)體)，肝功能損傷(Child-Pugh評分)為輕度 3例，中度 1 例，重度 2例。全部病例均有 I FI臨床表現(xiàn)，痰、尿、引流液、分泌物等標(biāo)本行鏡檢發(fā)現(xiàn)有菌絲或有診斷意義的孢子;2次或多次行細(xì)菌培養(yǎng) +藥敏檢查，培養(yǎng)出白色念珠菌、非白色念株菌屬(熱帶假絲、近平滑假絲、克柔、光滑等)、曲酶屬，其中有 4例分別培養(yǎng)出2種真菌株，5例有 2處以上標(biāo)本培養(yǎng)出同一菌株。

1.2 治療方法 均予卡泊芬凈治療，首劑為 70 mg加入生理鹽水 250 ml中靜滴，1次 /d，繼以 50mg加入生理鹽水 250 m l中，經(jīng)外周中央靜脈留置導(dǎo)管(PICC)或中心靜脈導(dǎo)管緩慢滴注，1次/d，滴注時(shí)間不少于 1 h。輕度肝損傷者不需調(diào)整劑量;中度肝損害者首劑為單劑量 70 mg/d，繼為 35 mg/d;重度肝功能損傷不用卡泊芬凈。卡泊芬凈療程依真菌感染部位、真菌種類以及患者對治療的反應(yīng)而定[4，5]。念珠菌菌血癥患者用藥需持續(xù)到最后一次培養(yǎng)陽性后 2周，臨床癥狀和體征消失;實(shí)質(zhì)性器官的念珠菌感染患者臨床癥狀和影像學(xué)異常明顯改善或消失后再維持至少 1周。侵襲性曲霉病者療程最少為 4周，臨床癥狀消失和影像學(xué)異常顯著改善之后繼續(xù)治療至少 1周。本組療程為 7～35 d。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照衛(wèi)生部藥政局頒布的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)判定療效[6]:痊愈:真菌感染的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及 X線檢查 4項(xiàng)均恢復(fù)正常;顯效:4項(xiàng)中有 1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:4項(xiàng)中有2項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;無效:4項(xiàng)均無改善，甚至惡化。以痊愈和顯效之和計(jì)算有效率。

2 結(jié)果

本組痊愈 8例，顯效 6例，進(jìn)步 4例，無效 2例，有效率為 70%。5例患者出現(xiàn)不同程度的低鉀血癥，4例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，3例出現(xiàn)不同程度的肝酶水平增高，1例出現(xiàn)頭痛、乏力，經(jīng)對癥治療后均能得到控制，未發(fā)現(xiàn)胸悶、耳鳴、呼吸困難、皮疹、腎功能損害、白細(xì)胞及血小板減少、明顯的消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)，無 1例因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥或死亡。1例特重型顱腦傷伴有肺部及尿路 IFI，用藥治療 10 d后，原發(fā)病仍繼續(xù)加重，因腦疝搶救無效死亡。另1例 83歲的女性患者因泌尿系統(tǒng)結(jié)石并尿路感染，致全身 IFI感染，應(yīng)用卡泊芬凈 7 d后死亡。

3 討論

近年來 IFI發(fā)生率日益增加，已成為危及 ICU患者生命的主要危險(xiǎn)因素之一[7]，真菌感染的菌種亦發(fā)生改變，白色念珠菌開始下降，克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌感染發(fā)生率明顯增加[8]。卡泊芬凈系棘白菌素類抗真菌藥物，主要通過非競爭抑制真菌細(xì)胞壁中的 β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，抑制真菌細(xì)胞壁葡聚糖的合成，從而產(chǎn)生廣譜抗真菌活性。哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁，故該類藥物對人體的毒性較低。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，卡泊芬凈對念珠菌屬包括白念珠菌、非白念珠菌屬和曲霉屬等均有良好抗菌作用，對卡氏肺孢菌亦有抗菌作用，與唑類或多烯類無交叉耐藥，對念珠菌分離株也無天然耐藥[9，10]。有報(bào)道首選卡泊芬凈治療者療效明顯優(yōu)于卡泊芬凈作為二線藥物者，提示 IFI患者早期選擇卡泊芬凈治療有助于提高療效，總有效率為 70%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

研究發(fā)現(xiàn)，不能耐受兩性霉素 B、脂質(zhì)體兩性霉素或三唑類藥物的患者對卡泊芬凈均有良好的耐受性和治療效果。本研究亦證實(shí)了卡泊芬凈的安全性:全部患者均能耐受，有肝腎功能不全患者應(yīng)用后肝腎功能無明顯惡化。出現(xiàn)低血鉀者 5例，治療過程中密切監(jiān)測血鉀水平，適時(shí)補(bǔ)鉀后低血鉀糾正，未出現(xiàn)頑固性低血鉀情況。4例出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，多發(fā)生于開始輸注卡泊芬凈后 1～2 h，對此可降低輸液速度。我們認(rèn)為藥物保存不當(dāng)亦會(huì)增加畏寒、發(fā)熱等不良反應(yīng)，卡泊芬凈應(yīng)于 2～8℃儲存。本組 3例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害，其中程度較輕，經(jīng)保肝和去黃治療好轉(zhuǎn);1例根據(jù)肝功能情況，調(diào)整過卡泊芬凈的維持劑量，使用過程中，未發(fā)生肝功能的進(jìn)一步惡化。我們體會(huì)在使用卡泊芬凈時(shí)經(jīng) PICC或中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)滴入可減少靜脈炎發(fā)生的幾率。

綜上所述，卡泊芬凈治療 IFI效果確切，不良反應(yīng)少，是危重癥 IFI患者較為理想的藥物。

[1]Martin GS，Mannino DM，Eaton S，et al.The epidemiology of sepsis in the United Ststes from 1979 through 2000[J].N Engl JMed，2003，348(16):1546-1554.

[2]Ascioglu S，Rex JH，de Pauw B，et al.Defining opportunistic invasive fungal infection in immunocomprom ised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants:an international consensus[J].Clin Infect Dis，2002，34(1):7-14.

[3]黃曉軍.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46(7):607-610.

[4]Maertens J，Raad I，Petrikkos G，et al.Efficacy and safety of caspofungin for treatment of invasive aspergillosis in patients refractory to or intolerant of conventional antifungal therapy[J].Clin Infect Dis，2004，39(11):1563-1571.

[5]Pappas PG，Rex JH，Sobel JD，et al.Guideline for treatment of candidiasis[J].Clin Infect Dis，2004，38(2):161-189.

[6]孫愛華，商立華.左氧氟沙星與頭孢哌酮鈉治療尿路感染療效比較[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25(2):153-154.

[7]Ostrosky-Zeichner L，Pappas PG.Invasivecandidiasis in the intensive care unit[J].Crit Care Med，2006，34(3):851-863.

[8]Marr KA，Carter RA，Boeckh M，et al.Invasive aspergillosis in allogeneic stem-cell transplante recipients;changes in epidemiology and risk factors[J].Blood，2002，100(13):4358-4366.

[9]Ellis M，F(xiàn)rampton C，Joseph J，etal.An open study of the comparative efficacy and safety ofcaspofungin and liposomalamphotericin B in treating invasive fungal infectionsor febrile neutropenia in patients with haematologicalmalignancy[J].JMed Microbiol，2006，55(10):1357.

[10]Spanakis EK，Aperis G，Mylonakis E.New agents for the treatment of fungal infections:c linicalefficacy and gaps in coverage[J].Clin Infect Dis，2006，15(8):1060.