早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進展

陜西省人民醫(yī)院眼科(西安 710068) 石一寧 李 靜 綜述 石廣禮 審校

1942年 Terry[1]報道的晶體后纖維增生癥(Retrolental fibroplasia,RLF)引起學者們的注意,1984年 RLF被正式改稱為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(Retinopathy of prematurity,RO P)。隨著世界范圍內(nèi)醫(yī)療水平和圍產(chǎn)醫(yī)學的不斷進步,早產(chǎn)兒存活率,特別是低體重,甚至是極低體重兒的存活率增加,相應的RO P發(fā)生率也呈上升趨勢。目前已成為世界兒童致盲的主要原因。早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變屬于增生性視網(wǎng)膜病變的一種,因其對兒童的視力可造成嚴重損害,現(xiàn)已成為眼科以及新生兒科學者研究的熱點,同時也對其發(fā)病機制做了大量的相關研究,迄今尚未清楚。本文就 ROP的發(fā)病率、發(fā)病機制、診斷以及治療的最新研究進展做一綜述。

1 流行病學

RO P已成為西方國家兒童主要致盲病因之一,流行病學調(diào)查資料顯示,歐美國家的早產(chǎn)兒中,ROP的發(fā)病率為10%～34%,其中英國 ROP的致盲率占到總發(fā)病人數(shù)的 3%,美國為13%,在墨西哥 ROP的致盲率更是高達 62%[2]。我國現(xiàn)尚無以人群為基礎的 RO P的發(fā)病率流行病學資料,20世紀80年代,臺灣地區(qū)統(tǒng)計 ROP的發(fā)病率為19.7%,20世紀 90年代初,大陸報道為 20.3%,黎曉新[3]教授曾統(tǒng)計北京地區(qū) ROP的發(fā)病為17%。我省及西北地區(qū)尚缺 ROP發(fā)病率資料的統(tǒng)計與分析。

2 發(fā)病機制

2.1 經(jīng)典學說 “相對缺氧”一直是被認為是 ROP發(fā)病的本質(zhì)因素。 Owens等[4]在 1949年首次提出了高氧與 ROP發(fā)病有關。并且 Owens還第一次做出了“plus病變”的表述。人的視網(wǎng)膜在胚胎 16周前是無血管的。視網(wǎng)膜血管從孕16周開始生長,32周時血管達到鼻側(cè)邊緣,而顳側(cè)緣則在生后 4周左右(即孕 40～ 44周)完成血管化。因此 ,早產(chǎn)兒其周邊視網(wǎng)膜血管尚未發(fā)育,存在著血管未發(fā)育區(qū)域。這是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)病基礎。早產(chǎn)兒胎齡越小,視網(wǎng)膜血管發(fā)育越不成熟。此時如果暴露在高濃度氧環(huán)境中,高氧卻促使早產(chǎn)兒未發(fā)育成熟的視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞損傷,血管收縮、閉塞,視網(wǎng)膜組織相對缺氧,從而引起一系列血管生長因子大量分泌,促使新生血管大量生成,導致 ROP的形成[5]。Campbell[6]最早認為 ,低濃度吸氧是允許的,但高濃度的氧療則會對 ROP的產(chǎn)生不利 ,這與現(xiàn)在的研究相符,即近年多數(shù)學者研究也表明[7],氧氣濃度(FiO2)＞40%者 ROP的發(fā)病率明顯增加。故吸氧時必須嚴格限制氧氣的濃度,用最低的氧濃度使 血氧飽和度(SpO2)維持在 85%。并且吸氧時間越長,吸入氧濃度越高,動脈氧分壓越高 RO P的發(fā)病率越高。同時,不同的吸氧方式的影響也有所不同。應用持續(xù)氣道正壓通氣呼吸機(Continuous positive airway pressure,CPAP)或機械通氣給氧者 RO P的發(fā)生率比頭罩 /面罩吸氧者高 ,這可能是因為 CPAP或機械通氣患兒病情重吸氧濃度較高的緣故。與缺氧有關的細胞因子:目前研究與缺氧學說有關的細胞因子主要有血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,V EGF),目前認為是啟動新生血管形成所必需的最重要的物質(zhì),外國有學者[8]研究發(fā)現(xiàn),高氧狀態(tài)能使V EGF表達下降,正因為V EGF的表達下降,從而有潛在的防止血管增生的作用。但是回到正常氧濃度環(huán)境中,未血管化的視網(wǎng)膜相對缺氧,又導致了 VEGF大量產(chǎn)生,形成新生血管,甚至出血和滲出,最終形成 ROP。堿性成纖維細胞生長因子 (Basic fibroblast growth factor,bFGF),肝細胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF),血小板衍生性生長因子(Plateletderived growth factor,PDGF)等。

2.2 相關因素 研究與 RO P相關的影響因素很多,但已公認的早產(chǎn)低體重仍是其發(fā)病的根本原因。胎齡越小,出生體重越低,ROP的發(fā)病率越高,病情越嚴重。研究顯示[9,10]出生體重 ＜750g,1 000～ 1 250g的早產(chǎn)兒 ROP的發(fā)病率分別是 90.0%和 46.9%。胎齡≤27周、28～ 31周、≥32周的早產(chǎn)兒 ROP的發(fā)病率分別是 84.3%、55.3%、29.5%,且隨著出生體重和胎齡的增加,ROP Ι期以上的發(fā)病率也逐步減少。其它如宮內(nèi)窘迫、腦室內(nèi)出血[11]、感染、血 pH、二氧化碳分壓[12]也與 RO P的發(fā)生關系密切。

2.3 最新進展 目前研究發(fā)現(xiàn)重組人促紅細胞生成素(rhEPO)與 ROP的發(fā)病關系密切,已可以成為獨立的一個影響RO P發(fā)生的重要因素。早在1990年[13],臨床上就開始應用重組促紅細胞生成素來治療早產(chǎn)兒貧血,所用劑量從200U/kg?周到5 000U/kg?周不等。并且在部分醫(yī)療機構已經(jīng)成為減少新生兒期輸血的方法之一。Watanabe等[14]2005年在研究糖尿病視網(wǎng)膜病變的時候就發(fā)現(xiàn),rhEPO有著與VEGF一樣具有促進血管生成的強大作用。Chen等[15]認為在 RO P形成的第一階段,高氧的環(huán)境抑制了血管的生長,當高氧的因素解除,到第二階段正常供氧的時候刺激大量的V EGF產(chǎn)生,并同時上調(diào)了EPO的釋放,其再反作用于V EGF,使得新生血管的發(fā)生的進程大大增加和增多,促進了 ROP的形成。這一點也是動物實驗[16]得到了證實。 Kevin等[17]學者做了從1994～ 2002年的 264例早產(chǎn)兒樣本的回顧性研究,其中包括人口統(tǒng)計、臨床特征、rhEPO使用情況、ROP的嚴重程度等等,結果發(fā)現(xiàn),使用rhEPO的量與 ROP的嚴重程度正相關,使用 rhEPO的 ROP的發(fā)病率是未使用組的 4倍。

3 診斷及篩查標準

3.1 診 斷 根據(jù) 1984年建立了 ROP國際分期標準[18](International Classification of Retinopathy of Prematurity,ICRO P),包括分區(qū)、分期、“Plus”病 (即閾值前病變,閾值病變)。(1)按病變范圍分為3區(qū):1區(qū):以視盤為中心,從視盤中心到黃斑中心凹距離的 2倍為半徑畫圓;2區(qū):以視盤為中心 ,從視盤中心到鼻側(cè)鋸齒緣為半徑畫圓;3區(qū):1、2區(qū)以外的部位。(2)按病變嚴重程度分為 5期:1期:分界線期;2期:嵴期;3期:嵴伴視網(wǎng)膜外血管纖維化增殖期;4期:部分視網(wǎng)膜剝離期;5期:全視網(wǎng)膜剝離期。 (3)“Plus”病指后極部視網(wǎng)膜血管擴張、迂曲。“閾值前病變”表示病變將迅速進展,要縮短復查間隔,密切觀察病情,包括:Ⅱ區(qū)的 2期+ ,Ⅱ區(qū)的 3期,Ⅱ區(qū)的 3期+;“閾值病變”是必須治療的病變,包括:Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)的3期+病變連續(xù)達 5個鐘點,或累積達8個鐘點。其中病變早期在視網(wǎng)膜的有血管區(qū)和無血管區(qū)之間出現(xiàn)分界線是 ROP臨床特有體征,是早診斷,早治療最佳的著手點。

3.2 篩查指征 (1)1984年 ROP國際分類法[18]:所有出生體重 ＜1 251g和 (或)胎齡 ＜32周早產(chǎn)兒均應接受篩查性眼科檢查,每周1次,共4～ 6次,以后每 2周 1次 ,直至視網(wǎng)膜血管發(fā)育成熟。(2)2001年美國國家兒科學會和眼科學會制定的RO P篩查標準[19]:出生體重 ＜1 500g,胎齡 ＜28周的早產(chǎn)兒應接受篩查性眼科檢查,選擇性對臨床全身情況不穩(wěn)定的早產(chǎn)兒放寬到體重 1 500～ 2 000g。首次檢查時間應在生后 4～ 6周,或矯正胎齡31周。檢查由有足夠經(jīng)驗和知識的眼科醫(yī)生進行。(3)2004年黎曉新[3]等提出我國的 RO P篩查標準:入選:體重＜2 000g,胎齡 ＜32周;高危因素早產(chǎn)兒可以到 2 200g、胎齡 ＜34周。隨診時間:閾值前病變每周檢查1次;血管僅發(fā)育到 1區(qū)時、無 ROP,1～ 2周檢查 1次;2區(qū)不嚴重的病變每 2周檢查 1次;2區(qū)無 Plus病時 ,2～ 3周檢查 1次。終止檢查的條件:視網(wǎng)膜血管化(鼻側(cè)已達鋸齒緣,顳側(cè)距鋸齒緣 1個視盤直徑);矯正胎齡 45周,不曾有過閾值前病變;視網(wǎng)膜血管已發(fā)育到 3區(qū),以往不曾有 2區(qū)的病變。

4 治 療

目前尚無特效的治療方法。臨床上現(xiàn)有的治療原則如下:(1)觀察:1期、2期和 3期病變定期隨診。 3期的閾值前病變密切觀察病情。(2)治療:①對 3期的閾值病變 (Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)的 3期+病變連續(xù)達 5個鐘點,或累積達 8個鐘點):間接眼底鏡下光凝或冷凝治療。②4期和 5期病變:手術治療仍是現(xiàn)在主要有效的治療方法,主要包括鞏膜環(huán)扎術,玻璃體切割術等。藥物治療輔助,主要為新生血管抑制劑,其機制包括抑制血管生長因子,抑制血管生長因子的活化,抑制活化信號在細胞內(nèi)的傳遞,抑制內(nèi)皮細胞和細胞外基質(zhì)相互作用以及基因抑制劑等。另一類就是抗氧化劑,如維生素 E等。但藥物的療效和作用機制仍處于實驗階段,仍需進一步的臨床和實驗室觀察。還有一大類就是基因治療,正處于研究階段,有望成為新型的治療 RO P的有效方法。

5 結 語

綜上所述,由于 ROP的致病因素眾多,其發(fā)病機制尚不明確,目前還沒有單一的預防手段,故而對高危病例的篩查尤為重要。ROP雖然表現(xiàn)是眼科的疾病,但與新生兒科和產(chǎn)科密切相關,因此,加強孕產(chǎn)婦保健工作,減少早產(chǎn)兒、低體重兒是預防該病的根本。在早產(chǎn)兒的救治過程中,應特別注意合理使用氧療、嚴格掌握氧療指征、控制用氧濃度和時間、規(guī)范操作技術,進行必要的監(jiān)測以避免過量或過長時間給氧。通過人為控制或改變上述風險因素對降低 ROP發(fā)生率是十分重要的。建立完備有效的 RO P篩查制度,爭取做到早診斷、早治療是現(xiàn)階段預防 ROP的發(fā)生和降低 RO P發(fā)病率的最有效的方法。盡早建立陜西省早產(chǎn)兒普查和高危早產(chǎn)兒篩查制度和規(guī)范化流程。

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