氨甲環酸在嬰兒先心手術中的應用

王麗紅 鐘 慧 鄧 萌 湯順榮 張學鋒 周守靜 梁偉民

(1.復旦大學附屬兒科醫院麻醉科,上海 201102;2.復旦大學附屬華山醫院麻醉科,上海 200040)

先天性心臟病手術由于體外循環(cardiopulmonary bypass,CPB)引發全身性纖溶亢進、凝血系統功能異常,造成圍手術期出血、輸血量增加。術中應用抗纖溶止血藥可以減少出血、抗纖溶。本研究采用前瞻性、雙盲、隨機、對照方法,探討90mg?kg-1氨甲環酸(tranexamic acid,TA)在1歲內嬰兒非紫紺先心手術中止血和抗纖溶作用,評價在此類患兒術中應用該藥的必要性、有效性和安全性,為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年4月—2008年10月間,年齡小于1歲,行先天性室間隔缺損和房間隔缺損修補術的住院患兒共80例,合并肺動脈高壓37例、動脈導管未閉9例,心功能Ⅱ～Ⅲ級。排除標準為術前凝血功能障礙、肝腎功能不全及嚴重的過敏反應。隨機分為兩組,組Ⅰ40例為氨甲環酸組,給氨甲環酸(長春天誠藥業生產)每次30 mg?kg-1,分別于麻醉誘導至切皮前、體外循環(CPB)預充液中、體外循環結束魚精蛋白中和肝素后給予,總量90 mg?kg-1,第1和第3次給藥均為微量泵持續推注約20 min;組Ⅱ 40例為安慰劑組,予0.9%氯化鈉液9 mL?kg-1,給藥方式同組Ⅱ。本研究獲得復旦大學附屬兒科醫院倫理委員會審批通過。所有患兒監護人簽署知情通意書。

1.2 方法 全身麻醉采用異丙酚、咪唑安定、維庫溴胺和芬太尼經靜脈誘導氣管插管,異氟醚吸入維持,術中芬太尼總量達30～50μg?kg-1。甲基強的松龍30 mg?kg-1于麻醉誘導前靜注。CPB開始前肝素用量:體質量小于10 kg予400 IU?kg-1,體質量大于10 kg予300 IU?kg-1,保持CPB期間激活凝血時間(ACT)值達480 s以上。常規CPB策略包括:StockertⅢ心肺機,Ternmo RX-05或Medos 1000氧合器,血液和晶體液復合預充,預充量450～850 mL,每 100 mL預充含 250 IU 肝素、5%NaHCO35 mL?kg-1、20%甘露醇3 mL?kg-1和1～2 U少漿血(PRBC)、3 U新鮮冰凍血漿(FFP),保持血細胞壓積(HCT)25%～30%,心臟停跳采用血液或晶體停跳液。根據α-穩態法調節CPB期間酸堿平衡。全部患兒CPB期間采用傳統超濾,CPB后采用改良超濾。停機后魚精蛋白用1.5倍肝素量中和。若術后ACT超過基礎值10%,則追加魚精蛋白0.5～1 mg?kg-1。本研究所有患兒采用均由同一組外科醫師和麻醉醫師完成。

1.3 出血量估計及輸血指征 以魚精蛋白推注完畢5 min至心臟血管病重癥監護室(CICU)24 h的胸腔引流液計算出血量。輸血方案由CICU醫師根據常規輸血指征決定。如果最初30 min出血量＞3 mL?kg-1?h-1,復測ACT,必要時追加魚精蛋白。如繼續出血,復查血常規和凝血功能指標。如活化部分凝血酶時間(APTT)＞48 s或凝血酶原時間(PT)＞21 s,輸 FFP;血小板(PLT)＜50×109?L-1輸血小板;纖維蛋白原(FIB)＜1.0 g?L-1輸冷沉淀;血紅蛋白(Hb)＜8.5 g?L-1輸少漿血(PRBC)。如實驗室指標正常而繼續出血,則考慮由外科原因引起,必要時開胸止血。

1.4 觀察指標 手術前后HCT、PLT,手術前后及術后24 h凝血功能指標,記錄術后24 h胸腔引流量、輸血量、機械通氣時間、CICU停留時間、手術前后腎功能指標(如肌酐值),血栓形成及過敏反應等不良事件。

1.5 統計學處理方法 采用SPSS 15.0完成統計分析。正態分布數據以均數±標準差表示,組間和組內比較采用t檢驗,非參數統計采用Mann-Whitney法和χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 術前一般資料 兩組患兒共80例,全部完成本次研究,無一例因外科出血原因退出。術前一般情況均衡,具有可比性(表1)。

2.2 術后血液及凝血項目指標 兩組術后血細胞壓積和基礎值相比無顯著差異。兩組血小板計數術后明顯下降,分別下降39.2%和29.7%,但組間無顯著差異。抗纖溶指標D-二聚體,兩組術后、術后24 h較基礎值均顯著增加,對照組較氨甲環酸組增加明顯(P＜0.05)。常規凝血功能,APTT值兩組術后均明顯延長,分別延長22.5%和17.3%,術后24h恢復到基礎值;兩組纖維蛋白原術后無明顯減少,術后24h恢復并增多;兩組凝血酶原活動度(PTA)術后均明顯下降,24h后恢復正常;PT值術后較術前無顯著變化(表2)。

表2 兩組術后及24 h血液及凝血項目比較

2.3 術后出血量及輸血量 24 h胸腔引流量,氨甲環酸組為(9.0±4.8)mL?kg-1,對照組為(11.9±9.3)mL?kg-1,氨甲環酸組出血量減少24%(P＜0.05)。兩組術后輸血例數和種類無顯著差異。2.4 術后一般觀察項目 拔管和監護室停留時間兩組無明顯差異。氨甲環酸組術后血肌酐無明顯增加,無腎功能不全表現,未見血栓形成及過敏反應等不良事件發生(表3)。

表3 兩組術后結果比較

3 討 論

體外循環的非生理性異物表面特性、機械剪切等促發內源性凝血系統的激活,消耗大量的凝血因子,引發纖溶亢進,纖溶酶降解纖維蛋白和凝血因子,交聯纖維蛋白裂解產物 D-二聚體因此相應增加。而反映內源性和外源性凝血系統凝血因子活性的APTT值和PT值都會相應改變,血小板的數量和質量都會不可避免地下降。對嬰兒而言,預充液造成血液稀釋也是導致體外循環后出血的原因。氨甲環酸是賴氨酸同類物,它的纖溶酶抑制作用是通過與纖溶酶原的賴氨酸結合點結合,阻止纖溶酶原與纖維蛋白原上的賴氨酸結合,從而防止纖溶酶形成。

本研究術后血細胞壓積和纖維蛋白原無明顯降低,而血小板數量下降達30%,APTT延長和PTA下降均顯著。血小板數量的減少預示凝血功能的降低,本研究結果尚未顯示氨甲環酸對血小板有保護作用。Comunale等[1]發現術后出血多的患者,D-二聚體有增高趨勢,故認為D-二聚體可預測出血量。本研究雖然術后兩組D-二聚體水平總體升高。但就個體而言D-二聚體值與出血多少無明顯關系,Charles等[2]認為 D-二聚體只反映纖溶活躍的程度,術后可持續升高,目前尚無一項指標可明確預測術后出血量。

以往觀點認為,氨甲環酸只對復雜、紫紺型先心病患兒有效[3-5]。Michael等[6]在無抗纖溶藥物干預下對18例小于1歲和10例大于1歲的先心患兒進行比較發現,年齡越小術后出血越多,原因與體外循環導致凝血酶持續增多、纖維蛋白更易降解及體外循環時間較長有關。Glyn等[7]對兒童心臟病術后出血原因的多因素分析結果顯示,年齡是最主要的影響因素,且1歲內嬰兒更易出血,其他原因還包括術前高HCT、深低溫停循環(DHCA)、低溫和血小板降低等因素。

氨甲環酸的劑量和給藥方式尚無統一定論。目前提倡給藥方式為:術前+預充液+體外循環后,或術前+預充+微量泵維持。我們選擇總量90 mg?kg-1,希望以此較大的劑量呈現藥物作用。盡管氨甲環酸不良反應少,也無研究表明不良反應隨劑量增加而增加,但目前尚無該藥的小兒藥代動力學研究,臨床用藥還需謹慎。其在成人的不良反應主要有腦、肺、視網膜、腸系膜血栓形成、腎功能不全、癲癇等。本研究未發現以上不良反應。我們認為在嬰兒房缺和室缺心臟修補術中應用氨甲環酸總量90 mg?kg-1,減少術后出血效果顯著并且也是安全的。

1 Comunale ME,Carr JM,Moorman RM,et al.Significance of D-dimer concentrations during and after cardiopulmonary bypass[J].Cardiothorac Vasc Anes,1996,10(5):477-481.

2 Charles W,Philip E,Roy I,etal.D-dimer formation during cardiac and noncardiac thoracic surgery[J].Anesth Analg,1999,88(12):1226.

3 Zonis Z,Seear M,Reichert C,et al.The effect of p reoperative tranexamic acid on blood loss after cardiac operations in children[J].Thorac Cardiovasc Surg,1996,111(1):92-97.

4 Robert W,Andrew Z,Peter C,et al.The Efficacy of tranexamic acid versus placebo in decreasing blood loss in pediatric patients undergoing repeat cardiac surgery[J].Anesth Analg,1997,84(11):990.

5 Elena L,John WU,Dana V,et al.Haemostatic parameters and platelet activation marker ex pression in cyanotic and acyanotic pediatric patients undergoing cardiac surgery in the presence of tranexamic acid[J].Thromb Haemost,2000,83(1):54-59.

6 Michael J,Wayne L,Nancy B,et al.Cardiopulmonary bypass parameters and haemostatic response to cardiopulmonary bypass in infants versus child ren[J].Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia,2008,22(1):53-59.

7 Glyn D,Susan L,Bratton,et al.Factors associated with blood loss and blood product transfusions:A multivariate analysis in children after open-heart surgery[J].Anesth Analg,1999,89(1):57-64.