藥品制劑原料藥產(chǎn)地變更條件及研究驗證

《藥品注冊管理辦法》（簡稱《辦法》）中，改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地屬于省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請，對于補充申請，《辦法》第一百一十條規(guī)定，申請人應(yīng)當(dāng)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，評估其變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，并進行相應(yīng)的技術(shù)研究工作。2008年5月13日，國家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)了《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》（簡稱《指導(dǎo)原則》），第十二章從技術(shù)角度對進行此項變更時應(yīng)進行的相關(guān)研究驗證工作進行了闡述。根據(jù)上述各項規(guī)定，現(xiàn)將變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地條件及應(yīng)該進行的研究驗證工作歸納匯總?cè)缦拢?/p>

1 變更條件

改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地，是指國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)改換其生產(chǎn)藥品制劑所用原料藥的生產(chǎn)廠，該原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號或者進口藥品注冊證書，并提供獲得該原料藥的合法性資料。補充申請的申請人應(yīng)當(dāng)是藥品批準(zhǔn)證明文件的持有人或者藥品注冊申請人。

為了便于把握變更可能對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，《指導(dǎo)原則》對所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負面影響。變更原料藥產(chǎn)地一般歸入Ⅱ類變更和Ⅲ類變更。

2 Ⅱ類變更條件及研究驗證

2.1 前提條件 原料藥變更前后質(zhì)量應(yīng)保持一致，尤其是關(guān)鍵項目（如晶型）；變更原料藥產(chǎn)地后制劑質(zhì)量不得發(fā)生變化，包括藥物溶出／釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)應(yīng)保持一致，不應(yīng)出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)；變更原料藥產(chǎn)地后制劑穩(wěn)定性不得降低。

2.2 研究驗證工作 首要工作是研究確認(rèn)所要進行的變更符合上述條件。從目前的申報情況看，大部分變更屬于Ⅱ類變更，對此類變更須提供的研究驗證資料詳述如下：

2.2.1 原料藥研究驗證 ①提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對新舊產(chǎn)地原料藥質(zhì)量進行對比研究，如果新舊產(chǎn)地原料藥采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不同，為全面地比較二者的質(zhì)量，尤其是有關(guān)物質(zhì)，至少應(yīng)采用兩個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對原料藥的質(zhì)量進行對比，以說明二者的一致性。嚴(yán)格來講，為了說明變更前后質(zhì)量的一致性，尤其是含量和有關(guān)物質(zhì)等，研究所采用的方法須經(jīng)過驗證。②晶型是影響生物利用度的一個重要參數(shù)，對于固體口服制劑，原料藥的晶型應(yīng)保持一致，應(yīng)提供相應(yīng)的文獻說明是否存在多晶型，如果存在多晶型的藥物，應(yīng)進行相應(yīng)的研究，說明二者晶型的一致性。《化學(xué)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》對于藥物晶型測定常用方法為粉末X-衍射（XRPD）、紅外吸收光譜、熔點、熱分析、光學(xué)顯微鏡等。③應(yīng)提供相應(yīng)的資料對比原料藥的溶解性，說明二者粒度的一致性。原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能、液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時還會對生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。其中，原料藥粒度與生物利用度相關(guān)的，變更制劑所用原料藥的產(chǎn)地后須特別注意研究新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥粒度對制劑的影響。必要時還須研究比較與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的指標(biāo)，如分子量分布、黏度等變化，說明二者的一致性。

2.2.2 制劑研究驗證 ①質(zhì)量研究：根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤分苿┻M行比較研究，重點證明原料藥產(chǎn)地變更并未引起制劑質(zhì)量發(fā)生變化；對變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等方法的適用性進行驗證。②穩(wěn)定性研究：對新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3～6個月加速試驗，及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進行比較，直至擬定的有效期。如研究過程中出現(xiàn)異常情況，應(yīng)及時報告。

3 Ⅲ類變更條件及研究驗證

3.1 前提條件 改變原料藥生產(chǎn)地點，其原料藥關(guān)鍵理化性質(zhì)（如晶型等）與變更前不同；藥品制劑質(zhì)量發(fā)生變化，包括藥物溶出／釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)發(fā)生變化；藥品制劑出現(xiàn)原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新雜質(zhì)。

3.2 研究驗證工作 目前，屬于Ⅲ類變更的情況比較少見，如果進行此類變更，須進行大量細致的研究工作，研究工作應(yīng)嚴(yán)格按照《指導(dǎo)原則》的要求進行。

3.2.1 原料藥研究驗證 提供新舊產(chǎn)地原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對新舊產(chǎn)地原料藥進行全面的質(zhì)量對比研究，研究方法須經(jīng)過驗證，重點比較產(chǎn)地變更后原料藥雜質(zhì)和原料藥與制劑體內(nèi)吸收和療效有關(guān)指標(biāo)（如晶型、分子量分布、黏度等）的變化。

3.2.2 制劑研究驗證

3.2.2.1 質(zhì)量研究 進行相應(yīng)的研究，證明新產(chǎn)地生產(chǎn)的原料藥適用于制劑的生產(chǎn)，如用于口服固體制劑，可進行溶出或釋放行為檢查，比較研究粉末吸入劑可對有效部位的藥物沉積量；對藥品制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定等方法對新產(chǎn)地的原料藥的適用性進行研究，進行必要的方法學(xué)驗證，根據(jù)驗證結(jié)果對方法進行修訂完善；對于原料藥產(chǎn)地變更后出現(xiàn)的原料藥中的雜質(zhì)和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質(zhì)進行研究，雜質(zhì)限度須符合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。

3.2.2.2 穩(wěn)定性研究 對新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的3批制劑進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進行比較，直至擬定的有效期。如研究過程中出現(xiàn)異常情況，應(yīng)及時報告。