星形膠質源性蛋白（S100B）在精神障礙中的研究進展

楊桂伏 楊 坤

星形膠質源性蛋白（S100B）在精神障礙中的研究進展

楊桂伏 楊 坤

星形膠質源性蛋白(S100B）是一種鈣結合蛋白，大量的體內、體外研究表明S100B具有重要的生物學作用。其可能與某些精神障礙存在一定的關聯。本文就S100B在精神障礙中的水平變化以及可能與疾病相關的機制做一綜述。

1 S100B概述

1965年Moore等［1］首先在牛腦組織中發現神經膠質蛋白(S100），因其能溶解在100%的硫酸銨飽和溶液中而得名。S100B蛋白是一種酸性的能與鈣和鋅結合的可溶性蛋白，屬于鈣結合蛋白家族，分子量為21 KD。在細胞內，大多數以同源二聚體形式存在，目前認為二聚體是S100發揮生物學功能的重要形式。它廣泛表達于神經外胚葉、中胚層、外胚層來源的組織，在哺乳動物中主要分布于中樞神經系統和周圍神經系統的星形膠質細胞和少突神經膠質細胞［2］。因此有人稱S100B為神經膠質源性蛋白。正常情況下發揮重要的生理功能，但含量過高則具有神經毒性。經研究證實S100B存在于中樞神經系統所有的膠質細胞和不同區域的神經元中。當中樞神經系統損害時，它可能通過兩種途徑進入血液循環：第一，腦損傷后，S100B進入細胞間質，再經受損的血腦屏障進入血液循環；第二，S100B從胞液中滲出進入腦脊液，再經受損的血腦屏障進入血液。

S100B的主要作用是抑制蛋白磷酸化、調節能量和調節鈣穩態等，并具有下述功能。①S100B對認知行為的影響：細胞外S100B涉及調節學習和記憶，但作用機制尚不清楚。研究發現，S100B過度表達，使解決空間問題的能力損傷［3］。②S100B對遞質系統的影響：主要是通過提高一氧化氮(NO）濃度來實現，能促進5-羥色胺(5-HT）神經元的生長和發育。③S100B對突觸可塑性的影響：在成年腦內，S100B在神經可塑性中起重要作用。它與主要的突觸結構蛋白結合，并抑制它們的磷酸化，影響神經生長和神經可塑性，尤其是調節蛋白激酶C對生長相關蛋白GAP-43 (growth associated protein-43）的磷酸化作用，促進軸突生長和突觸再塑［4］。④S100B對神經系統的影響：膠質細胞分泌S100B，其濃度不同對神經的營養作用或毒性作用不同。納摩爾濃度的S100B刺激神經元過度生長、增強神經元在發育期間和損傷后的存活、阻止新生鼠切開的坐骨神經的運動神經元變性，局部給予S100B刺激體內損傷的大鼠坐骨神經的再生，所有這些觀察表明S100B對神經發育和再生是重要的。有學者認為，S100B可能具有直接神經毒性作用，或者同糖基化終末產物的受體相互作用而導致神經細胞凋亡［5］。總之，這些數據表明，S100B濃度過高將對鄰近的易感神經元產生神經毒性作用。

2 S100B在精神障礙中研究進展

S100B實際上是由星形膠質細胞釋放的神經營養因子，最近開始應用于對精神障礙的研究。更有意思的研究是神經膠質細胞，盡管以前將組織學神經膠質反應作為神經變性的一個指標，但是在精神分裂癥和情感障礙中的研究結果大多不一致。

2.1 精神分裂癥

已有對精神分裂癥S100B的研究，主要從蛋白水平、免疫組化、基因水平及與精神分裂癥臨床特征的關系等方面進行。

有報道精神分裂癥中S100B水平升高。Rothermund等［6］報道了26例精神分裂癥患者治療前后血清S100B蛋白水平的變化。治療前26例患者血清S100B蛋白水平明顯高于正常對照組，治療6周后11例恢復正常，15例無明顯降低。S100B持續升高的患者治療前后其陽性與陰性綜合征量表(PANSS）陰性癥狀得分均較高。該研究說明，S100B在疾病急性期明顯升高，且持續升高的S100B蛋白與陰性癥狀有關。凌四海等［7，8］研究精神分裂癥中S100B的結果與Wiesmann等［9］報道的結果比較一致，分裂癥患者血中S100B濃度水平均高于正常人。Lara等［10］也報道過相似的結果，并提示S100B蛋白可能是一種狀態標志而非素質性標志。Schroeter等［11］又報道，以陰性癥狀為主的分裂癥患者血漿S100B濃度高于正常組，且該濃度與簡明精神病量表(BPRS）中的思維紊亂因子分呈正相關。可見，精神癥狀越嚴重，S100B濃度越高。血清S100B水平演變可能有助于監測精神分裂癥的病情變化。也有不一致的結果，可能是因為精神分裂癥的異質性［12］。在精神分裂癥疾病活躍期(病程少于10年），患者血清S100B水平增加明顯。與經典的神經變性障礙相比，嚴重精神障礙中S100B水平增加表明功能性的神經膠質反應出現。精神分裂癥中S100B潛在的調節機制可能通過可溶性的糖基化終產物受體(RAGE）發揮作用［13］。Machado-Vieira［14］也發現在未服藥的躁狂患者中有類似的結果，表明S100B神經膠質過量對精神分裂癥不是獨特的。

在人類，編碼S100B的基因定位在21q22.3，復習文獻，僅檢索到一篇關于精神分裂癥S100B基因多態性的報道，研究者通過病例對照發現，S100B基因多態性的單倍型與精神分裂癥的易感性相關［15］。

死后尸體研究和體外研究支持這樣的假說：星形膠質細胞可能參與精神分裂癥的病理生理機制［16］。精神分裂癥患者的S100B濃度降低，并且該發現不與臨床變量或者服用的抗精神病藥物有關，可能是因為精神分裂癥的異質性，降低的S100B可能與增加的PLA2激活有關，與精神分裂癥的腦不良發育有關［12］。

2.2 心境障礙

在嚴重精神障礙中，S100B是腦功能紊亂的候選指標。神經膠質細胞可能參與精神障礙的病理生理過程，因而可能成為治療干預的目標。Machado-Vieira等［14］研究指出，雙相障礙躁狂發作期血清S100B水平升高。

數個研究表明在心境障礙中(不管是抑郁狀態或是躁狂狀態）S100B水平是升高的，抗抑郁劑治療后S100B水平趨于正常化。Schroeter等［17］用免疫熒光法檢測20例心境障礙患者及12名健康正常人血清S100B水平，結果發現重性抑郁和躁狂患者血清S100B水平升高，抑郁癥狀的嚴重程度與S100B正相關，抗抑郁劑治療降低S100B水平和抑郁癥狀嚴重程度。抑郁和躁狂發作患者血清S100B水平升高可能表明星性細胞的改變，這可由抗抑郁劑逆轉。他們也發現在未服藥的躁狂患者中有相似的結果，表明S100B過量不是抑郁癥所特有的［14］。Schroeter等［18］又對193例心境障礙和132名正常對照組的S100B水平進行了分析，結果發現重癥抑郁癥患者入院和出院時S100B水平升高，分析表明在躁狂或抑郁時S100B水平始終升高，這表明S100B可能代表了心境障礙尤其是抑郁癥的生化指標。

Hetzel［19］檢測18例抑郁癥患者在抗抑郁劑治療前和治療4周后的S100B和事件相關電位(ERP）。結果與正常對照相比，入組時及治療4周后患者的S100B水平是升高的，治療4周后原本延長的P3潛伏期正常化，P2潛伏期顯著地縮短。

S100B可能不直接與負性癥狀相關，躁狂患者S100B水平在有效治療后是否降低尚在研究中，但是據前期研究推測S100B是狀態指標，而不是素質指標。Dietrich［20］研究緩解期抑郁癥患者ERPS(Go/Nogo）與S100B的相關性，發現S100B血清水平正常患者的N2和P3波幅降低，S100B血清水平升高患者的N2和P3波幅正常，這些發現提供了緩解期抑郁癥患者S100B水平和注意過程的關系，進一步表明S100B可作為情感障礙的一個指標。

國內外的研究結果相似，抑郁癥患者S100B水平升高，不同發作次數不同性別的患者其血清S100B水平不同，不同發病次數患者的S100B基因型也存在差異［21，22］。有學者發現S100B基因多態性與雙相障礙有關聯［23］。這些都表明S100B在情感障礙的病理生理機制中起重要作用。

2.3 應激障礙

Scaccianocea［24］指出，應激提高正常者和腎上腺切除的鼠中S100B水平，而不提高皮質醇注射鼠中的S100B水平。對于所報道的應激誘導的血清S100B水平提高的一個解釋，可能存在于應激、S100B和5-HT之間的關系。微量滲透研究顯示，應激能夠改變活體內數個腦區細胞外5-HT水平，所有的星形膠質細胞和一些神經元亞群合成的S100B水平，能夠通過5-HT1A激動劑所提高。如果S100B具有神經營養和神經保護作用，那么應激期S100B的釋放歸因于中樞神經系統中的生理作用。另一個解釋是，應激誘導的血清S100B水平提高，代表從腦到外周組織S100B蛋白的重新分布。事實上，已有報道急性固定化的應激，通過激活腦肥大細胞增加血腦屏障的滲透性。

2.4 社交恐怖癥

研究發現，社交恐怖癥中血清S100B水平降低［25］，S100B表達受5-HT的調節，主要經5-HT1A受體起作用［26］。

3 結語

盡管研究顯示S100B具有重要的生物學意義，但是，其具體的作用機制尚不明了。在不同精神障礙中S100B水平的變化也沒有很強的特異性，與臨床癥狀或某些生物學指標之間的關聯程度也不是很強。由于精神疾病的病因復雜性和異質性，組織樣本的難得性，對星形膠質源性蛋白的研究局限于血清ELISA和基因學分析，因此，就S100B在精神障礙中的作用尚需要結合功能影像學及分子生物學方法進行大量的研究來探索。

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2009-05-14）

(本文編輯：張文霞）

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