胰島素治療在顱腦損傷中的作用

楊瀟 許汪斌 姬春雪

胰島素治療在顱腦損傷中的作用

楊瀟 許汪斌 姬春雪

胰島素,治療;顱腦損傷

胰島素是人正常生理狀態下不可缺少的激素。胰島素是一種肽類激素,正常狀態下,由血液中代謝底物水平的升高刺激胰腺分泌,促進單糖、脂肪酸和氨基酸的攝取及它們轉變為糖原、三酰甘油和蛋白質,是血糖維持正常水平的重要激素之一。近年來,胰島素在中樞神經系統(CNS)的調節作用受到了人們的關注,隨著不斷研究其在顱腦損傷中作用及機制,胰島素的臨床作用也逐漸受到重視。早期的研究認為CNS對葡萄糖攝取不需要胰島素,而且腦對胰島素是不敏感的。但Hoyer等[1]研究表明,海馬的葡萄糖代謝對外源性胰島素敏感,胰島素可促進某些腦區對葡萄糖的利用。因此,胰島素很可能影響著 CNS的某些重要功能。

1 中樞胰島素及胰島素受體

關于中樞胰島素來源有兩種觀點：(1)胰島分泌的胰島素通過血腦屏障進入 CNS。許多動物實驗都曾發現,餐后或外周給予葡萄糖或胰島素,劑量依賴性地影響胰島素從血漿至腦脊液的運輸。CNS對胰島素的攝取可能是由一種通過血腦屏障并跨越內皮細胞的主動轉運來完成的。這是一個特異的轉運過程,并在正常血糖范圍內,血中胰島素水平可以達到飽和狀態。因此,腦對胰島素的攝取不依賴于外周組織對血糖的影響。(2)胰島素在神經組織的自分泌。已有證據表明某些類型的神經組織可合成胰島素和胰島素相關分子。在新生兔腦神經元和培養的神經細胞中,均檢測到了胰島素的 mRNA。然而成年的神經組織是否合成胰島素,尚未有確切的證據[2]。

胰島素受體是一種四聚體形式的跨膜蛋白。胰島素和受體的結合使其胞內區域自動磷酸化,接著激活受體的蛋白質酪氨酸激酶活性。胞內底物如胰島素受體底物家族(IRS)酪氨酸的磷酸化又使多個信號活化。在成年哺乳動物的腦中發現了兩種類型的胰島素受體,為僅存在于膠質細胞的外周型和神經元特異的腦型。胰島素受體分布最多的部位是：嗅球、腦皮層、海馬、小腦和下丘腦,而且在這些區域也可以提出大量胰島素。

2 重型顱腦損傷后糖代謝紊亂機制

血糖升高通常會發生在危重病患者身上,在重型顱腦損傷、嚴重的外傷、心肌梗死、中風等疾病中,已經把高血糖確定為獨立的不利于預后的危險因素[3]。

2.1 中樞神經調節紊亂 顱腦損傷后患者的血糖值普遍升高,一般認為與應激反應或下丘腦-垂體系統及其傳導通路損傷有關[4]。應激狀態下神經內分泌發生變化,使下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸興奮,引起腺垂體激素分泌,使生長激素、糖皮質激素、胰高血糖素分泌增加[5],通過抑制肝細胞內糖原的合成,刺激肝糖原分解和糖異生,同時上述激素能抑制胰島素介導的葡萄糖轉運蛋白從胞膜到胞質的轉運,導致外周組織攝取葡萄糖減少。另外,上述激素還可通過改變外周組織的胰島素受體后作用及氧化與非氧化途徑,進而影響胰島素的敏感性,導致應激性高血糖。而顱腦損傷后藍斑-交感神經-腎上腺髓質系統過度興奮,血中兒茶酚胺通過興奮胰高血糖素、糖皮質激素升高抑制了胰島素的分泌,使血中胰島素相對不足,從而血糖值升高。

2.2 胰島素量相對不足 血糖與胰島素濃度呈正相關關系,血糖值越高胰島素濃度越大,是胰島β細胞對血糖直接反應的結果。血糖是刺激胰島素分泌重要的因素,當前者濃度升高時,后者則分泌增加。由于重型顱腦損傷時升血糖因素占主導地位,再加上腎上腺素對胰島素分泌的抑制,盡管胰島 β細胞持續性分泌胰島素,但仍不足以抵抗眾多的升血糖因素,致使出現高血糖、高濃度胰島素共存,其實質是胰島素相對不足[6]。

2.3 胰島素抵抗 胰島素拮抗劑(生長激素、胰高血糖素、泌乳素、皮質醇)產生增多[7];胰島素受體缺陷[7],包括受體功能(如胰島素受體數目減少及胰島素受體親和力下降)與結構異常,以及顱腦損傷后產生的腫瘤壞死因子、IL-1等作用導致胰島素受體后缺陷及細胞內葡萄糖氧化利用障礙,出現胰島素抵抗。

3 重型顱腦損傷時高血糖對腦組織的損害

在顱腦損傷患者中,血糖升高與損傷程度密切相關,輕型顱腦損傷患者血糖升高的比例明顯低于重型顱腦損傷患者。Bergsnerder等[8]在 1997年研究指出重型顱腦損傷患者尤其是深部腦組織損傷常伴有高血糖癥。胰島素分泌或受體異常對腦損傷后腦細胞功能的恢復以及對控制腦水腫等均不利。血糖升高可加重顱腦損傷患者的腦水腫,星型細胞酸中毒,細胞內鈉、氯、鈣離子增加,鉀離子降低,碳酸氫根、氫離子、乳酸在腦細胞內外分布不均勻,使腦細胞胞內外分布不均勻,使腦細胞通透性增加,膜電位不穩定[9]。在缺血、缺氧狀態下 ATP供應不足,大量的葡萄糖以無氧酵解的方式供應能量,產生大量乳酸,造成嚴重的乳酸中毒,無氧代謝增加,高糖狀態又增加了底物的供給,酸性代謝產物堆積,乳酸由細胞內向組織間及腦室系統彌散,造成了乳酸中毒等病理生理變化,加重了神經細胞的缺血、水腫、壞死[10]。高血糖代謝后 CO2增加,會加重原有的呼吸困難,高碳酸血癥使顱內壓進一步升高,從而進一步加重昏迷,影響了預后。此外,血糖升高增加了傷口延遲愈合,增加了感染機會。

4 重型顱腦損傷胰島素治療機制

當血糖水平高于 25mmol/L,大腦產生不可逆神經損害,控制高血糖對腦損傷恢復顯得尤其重要。顱腦損傷使應用胰島素治療的機制包括：胰島素既可降低血糖即造成細胞外低糖,又可減少腦細胞對葡萄糖的攝取,顯著降低細胞內糖儲存,使乳酸生成的底物減少,已糾正細胞內酸中毒。清除自由基,胰島素可興奮垂體-腎上腺軸,促進腎上腺分泌腎上腺皮質激素,腎上腺皮質激素既可清除自由基,又可切斷自由基連鎖反應。胰島素可抑制腦缺血后谷氨酸等興奮性神經遞質介導的神經元缺血損傷,又可通過提高兒茶酚胺類物質的濃度來調控興奮性神經遞質的毒性。胰島素還可直接與血小板的胰島素受體相結合,調節血小板的凝聚性,改善血液瘀積,從而減輕腦水腫。

5 胰島素治療的臨床應用

胰島素強化治療與嚴格的血糖水平維持在已顯示可減少發病率和病死率[3]。2001年,嚴格的血糖控制(目標范圍 80～110mg/d l)已成為在危重病患者的黃金標準[11]。Yang等[12]在一組顱腦損傷患者的研究中證實,傷后 4 h的血糖水平如果超過 11.1mmol/L時,患者預后不良,認為腦外傷后血糖的變化與患者預后有直接關系[13]。胰島素通過促進組織對葡萄糖的攝取和利用,能改善脂肪、蛋白質代謝失調,促進鉀轉運,保證腦細胞的能源供應。此外胰島素還有修復和營養神經,促進腦內蛋白質合成等作用。重型顱腦損傷患者的強化胰島素治療已獲得了明確的效果,它能降低患者的病死率、致殘率、減少感染發生率,減少重型顱腦損傷患者多系統器官功能衰竭的發生,改善預后[11]。應用胰島素控制血糖的過程中,不應使血糖下降過快過低,低血糖(＜40 mg/d l)實際上也會增加病死率[14]。低血糖已成為增加發病率和病死率的危險因素之一[15]。最近有研究表明,為避免低血糖,可將血糖維持在不高于 9.44mmol/L(170mg/L)的水平[16,17]。顱腦損傷的患者早期可給予腸內營養(EN)支持,EN刺激內源性胰島素分泌[3],亦有利于降低血糖。

對于重型顱腦損傷患者,及時監測血糖,合理控制血糖,維持血糖平衡,可降低腦細胞耗氧量,改善微循環,減少感染機會,提高重型顱腦損傷患者的治愈率。

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R 473.74

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1002-7386(2010)06-0725-02

650100 昆明市,昆明醫學院第一附屬醫院(楊瀟、許汪斌);河北省滄州市中心醫院神經內二科(姬春雪)

2010-02-12)