顯微外科手術結合術后間質內化療治療膠質瘤療效觀察

楊小放 王世波 張旭海 劉彥蛟 王亞林 楊哲 董景珍

腦膠質瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腫瘤,發(fā)病率約占顱內腫瘤的 45% ～50%,呈浸潤性生長,邊界不清,通常在腫瘤周圍2 cm以內的正常腦組織中均可能有腫瘤細胞生長,且病理級別多呈進行性惡化[1]。目前,手術治療仍然是最常用也是最有效的治療方法,可以改善患者的生存質量,延長生存期,傳統(tǒng)的直視手術病死率及致殘率高,生存期短。腦膠質瘤手術切除結合術后放療和化療仍是首選治療方案。許多臨床回顧性分析已證實生存期長的患者與使用放、化療明顯相關。間質內化療被證實療效優(yōu)于普通化療[2-5]。河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院神經(jīng)外科從 1998至 2007年對 102例膠質瘤行顯微神經(jīng)外科手術全切除或次全切除后,腫瘤的切除程度明顯提高,于瘤腔內放置 Ommagy化療囊,術后 1周開始應用鹽酸尼莫司汀(ACNU)行間質化療,并發(fā)癥減少,患者的生存質量和生存期得到改善,療效滿意,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 102例患者中男 69例,女 33例;年齡 39～68歲,平均年齡 48.8歲。術前頭痛 93例,嘔吐 61例,視力下降88例,偏身感覺障礙 46例,肢體功能障礙 58例,癲癇 27例,精神癥狀 15例,不全性失語 19例,共濟性失調 11例,所有病例均有視乳頭水腫。全部病例術前均行頭顱 CT及 MRI檢查,腫瘤位于額葉 26例,額顳葉 32例,顳葉 17例,顳頂葉 6例,頂葉7例,枕葉 8例,小腦 6例。其中星形細胞瘤 57例,少膠質瘤 11例,膠質母細胞瘤 17例,髓母細胞瘤 8例,室管膜瘤 9例。影像學檢查結果提示明顯強化或散在強化 87例,無強化 15例。腫瘤體積：＜15 cm379例,≥15 cm323例。

1.2 治療方法

1.2.1 手術治療：選擇精確的手術入路,原則為能更近、更充分的暴露瘤體,且能避開重要功能區(qū)。打開硬腦膜后即在顯微鏡下操作。瘤體多為灰紅色或爛魚肉狀,呈浸潤性生長。保護腦重要功能區(qū),達到顯微鏡下全切或次全切除腫瘤,如位于非功能區(qū)將腫瘤周圍水腫及正常腦組織行部分切除,切除正常腦組織范圍≤2 cm,或行腦葉切除,位于重要功能區(qū)和腦干、丘腦等深部者嚴格按腫瘤邊界切除,其中全部切除 86例(84.3%),次全切除 16例(15.7%),術后均有影像學資料。

1.2.2 間質化療：腫瘤切除后放置 Ommagy化療囊,化療囊導管末端置于腫瘤殘腔,囊端置于距手術切口外側 3～4 cm帽狀腱膜下,一般選擇最高點,予以固定。術后 1周開始定期行間質化療。化療藥物選用ACNU,每次劑量為系統(tǒng)化療的 1/6～1/4。操作方法：頭皮備皮消毒,5ml注射器抽取 ACNU 25mg,用 0.9氯化鈉溶液 2ml稀釋,于化療囊中心垂直刺入,回抽一般可抽出淡黃色液體,快速推注藥物后拔針。術后 1次/周,連續(xù)注射 6次。

其他治療包括常規(guī)給予 20%甘露醇降顱壓,靜脈應用糖皮質激素,防治癲癇及并發(fā)癥。并注意復查血常規(guī)、肝腎功能等情況。

2 結果

102例患者術后均行頭顱 CT和 MRI檢查,腫瘤全切除 86例,次全切除 16例。無手術死亡及嚴重并發(fā)癥。治療后癥狀均有不同程度好轉或緩解,1、2年復發(fā)率分別為 34.6%、85.8%,1、2、5年生存率分別為 92.1%、67.6%、18.2%,平均生存期為 61.7周;無明顯化療并發(fā)癥。患者全程注射完化療藥物后局部頭皮無壞死,感染等;復查血常規(guī)及肝腎功能均無明顯血液系統(tǒng)及肝腎功能損害征象;患者每次注射化療藥物后均無明顯意識障礙、頭痛、惡心、嘔吐、抽搐、發(fā)熱等癥狀。

3 討論

腦膠質瘤是顱內腫瘤最常見的腫瘤類型,屬神經(jīng)系統(tǒng)的難治性疾病,嚴重威脅患者生命健康。目前,腦膠質瘤常用的治療方法為以手術治療為主,輔以化療、放療及免疫治療等的綜合治療,但傳統(tǒng)的治療方法均未能明顯改善預后,腫瘤復發(fā)快,患者生存期短[6-8]。大量的腫瘤病理學研究證實,惡性膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內呈浸潤性生長。因腫瘤和周圍正常腦組織沒有明顯界限,使手術難以達到腫瘤的完整切除。而傳統(tǒng)的直視下手術,肉眼難以準確區(qū)分腫瘤與正常腦組織的界限,常常無法最大限度的切除腫瘤組織,手術療效達不到最佳,術后易復發(fā)。若強求全切腫瘤,則手術創(chuàng)傷過大,易造成周邊結構的損傷,輕則引起神經(jīng)功能障礙,重則導致嚴重殘疾甚至死亡。顯微手術在神經(jīng)外科領域的開展,腦膠質瘤的切除程度得到明顯提高,尤其是全切率呈倍數(shù)增加,大大降低了復發(fā)率,同時明顯降低了并發(fā)癥的出現(xiàn)。手術的目的是盡可能清除全部腫瘤細胞,同時不造成新的神經(jīng)功能損害。根據(jù)腫瘤細胞動力學理論,切除的腫瘤越徹底,術后綜合治療效果越好。但是切除腫瘤的同時保護周圍正常腦組織和遠端腦組織的血供是極為重要的,這需要顯微外科器械、輔助設備與術者精湛技術的完美結合[9]。手術顯微鏡良好的照明和放大,便于在深部和精細結構上操作的顯微手術器械,加之術者嫻熟的顯微技術,使膠質瘤的全切除率大大增加,擴大了手術治療的適應證,突破了許多“禁區(qū)”,所以說顯微外科手術在該手術治療中顯示了很大的優(yōu)勢[10]。神經(jīng)外科手術中,常需牽拉腦組織以暴露病變部位,使用顯微鏡后,牽拉程度可以降到最低,減少正常腦組織的損傷。手術最好經(jīng)正常腦溝入路,選擇距離病變最近的非功能區(qū),無或少血管區(qū),松解腦溝表面的蛛網(wǎng)膜后,通過腦溝間隙,利用腦溝的自然深度和長度,選擇一條距離腫瘤最近的“自然通道”,邊電凝邊深入。術中易于辨別血管及神經(jīng),在電凝時僅限于腫瘤供應血管,而不盲目處理鄰近腫瘤的粗大血管,避免產(chǎn)生不良后果。如果膠質瘤邊界清楚,腫瘤較小且位于淺表位置時,沿著腫瘤表面,用雙極電凝電灼腫瘤周圍的蛛網(wǎng)膜及腫瘤表面血管,然后緊貼腫瘤表面擴大分離邊緣,對周圍腦組織無損傷的情況下,達到整塊腫瘤切除的目的。如果腫瘤較大,則先切除腫瘤內組織,待腫瘤體積縮小再作全切除。通常在腫瘤周圍 2 cm以內的正常腦組織中均可能有腫瘤細胞生長,對位于非功能區(qū)的腫瘤,應力爭全切除甚至擴大切除,我們將腫瘤及其周圍水腫組織切除,切除可能受腫瘤細胞侵襲的正常腦組織,范圍≤2 cm,或行腦葉切除,對位于重要功能區(qū)者嚴格按腫瘤邊界切除,以期最大程度切除腫瘤,盡量減少腫瘤細胞數(shù)量級,盡量保留患者功能。延緩復發(fā)時間,并為后續(xù)的間質內化療做好準備[11]。

但是,不可能對腫瘤進行真正意義上的全切除,手術只能達到減少腫瘤細胞數(shù)量的目的。膠質瘤是在組織病理學、生物學上生長分化變異較大的腫瘤。腫瘤發(fā)生的位置,血腦屏障的存在,腫瘤侵襲性的生長方式以及神經(jīng)影像上無法判斷腫瘤的侵襲范圍等,決定了腫瘤的難治性[12]。傳統(tǒng)的全身系統(tǒng)化療,抗癌藥物全身分布,藥物不易達到腫瘤細胞,腫瘤局部有效濃度很低,療效差且骨髓抑制等不良反應嚴重。所以腦膠質瘤的治療逐漸趨于近距離、微創(chuàng)、多學科綜合治療[13]。

大量的臨床統(tǒng)計結果表明,化學治療在治療膠質瘤中作用顯著,可以明顯提高療效 。ACNU屬亞硝基脲類藥物是臨床上最常用的抗膠質瘤烷化劑藥物,使腫瘤細胞 DNA的多個位點發(fā)生烷化以及通過異氰酸鹽作用于甲氨酰氨基酸,從而殺死腫瘤細胞[14],常用作治療惡性級別較高的膠質瘤,ACNU全身用藥常出現(xiàn)骨髓抑制,靜脈血栓,肺纖維化,嚴重的消化道癥狀如劇烈惡性嘔吐等。本組采用 Ommaya囊間質內化療可以多次給藥。實驗證明腦組織局部藥物濃度是系統(tǒng)給藥的 113倍[14]。藥物避開血腦屏障,以較高的有效藥物濃度直接作用于腫瘤細胞。用藥劑量為系統(tǒng)化療的 1/6～1/4,大大減少了腦組織以外的血漿藥物濃度,可避免抗腫瘤藥物的不良反應。

總之,顯微外科手術力爭全切除腫瘤基礎上結合術后間質內化療治療腦膠質瘤操作便捷,腫瘤全切率高,無手術死亡及嚴重并發(fā)癥,延緩了腫瘤復發(fā),延長了患者生存期,無明顯全身化療并發(fā)癥,療效較好,值得臨床重視和進一步推廣實踐。而對膠質瘤的近距離、微創(chuàng)、多學科綜合治療方法值得我們去進一步探討。

1 米中波,焦保華.重組人 5型腺病毒術中瘤腔內注射治療腦膠質腐的安全性研究.河北醫(yī)藥,2009,31：1760-1761.

2 麻育源,蘭青.人腦膠質瘤間質內化療研究進展.中國神經(jīng)腫瘤雜志,2004,2：227-231.

3 白剛,羅林.腦膠質瘤的手術后化療.云南醫(yī)藥,2006,27：405-408.

4 顧科,張軍寧.腦膠質瘤放化療研究進展.實用癌癥雜志,2005,20：665-667.

5 趙明,李安民,傅相平,等.手術聯(lián)合間質內放療治療復發(fā)性腦膠質細胞瘤.中國臨床神經(jīng)外科雜志,2007,12：335-337.

6 Stewart LA.Chemotherapy in adult high grade glioma：asystematic review and meta analysis of individual patient data from 12 random ised trials.Lancet,2002,359：1011-1018.

7 Shibamoto Y,Kitakabu Y,TakahashiM,et al：Su-pratentorial Low-Grade Astrocytoma,Correlation of Computed Tomogrophy FindingsWith Effect of Radiation Therapy and Prognostic Variables.Cancer,1993,72：190-195.

8 王忠誠主編.神經(jīng)外科學.第 1版.武漢：湖北科學技術出版社,1998.424-430.

9 王偉民,施沖,李天棟,等.腦功能區(qū)膠質瘤的手術策略.中華神經(jīng)外科雜志,2004,20：147-150.

10 吳進松,趙勇剛,程小兵,等.后顱窩腫瘤術后皮下積液的原因及防治.河南科技大學學報醫(yī)學版,2007,25：273-274.

11 江濤,劉福生主編.腦膠質瘤.第 1版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2007.302-304.

12 Michael FB,Em ily LLA,Wai-Hoe N,et al.Improvements in quality of care resulting from a formalmultidisciplinary tumour clinic in the management of high-grade glioma.Ann Acad Med Singapore,2007,6：347-351.

13 馬勝林,耿寶琴,雍定國,等.ACNU與 Vm26和用治療腦瘤的實驗研究.癌癥,2001,20：840-843.

14 BodellWJ,Bodell AP,Giannini DD,et al.Levels and dis-tribution of BCNU in GBM tumors following intratumoral injection ofDTI-015(BCNU-ethanol).Neuro Oncol,2007,9：12-19.