肝癌介入治療療效的功能影像學評估

朱曉明 吳非 張躍偉

肝細胞癌(HCC)病情進展迅速，大多數患者就診時已為較晚期或合并肝硬化，失去了外科手術治療的機會，因此介入治療成為肝癌目前非外科手術治療的主要手段之一。由于肝癌介入治療后不能一次性殺滅腫瘤細胞，達到根治的目的，故通常需要多次重復治療。殘存的腫瘤組織和腫瘤血供的形成是其復發轉移和影響肝癌TACE遠期療效的兩大根本原因。故術后腫瘤殘存病灶及血供情況的觀察對療效判定和確定進一步的治療方案尤為重要。現從彩色多普勒超聲、CT灌注成像、MRI彌散及灌注加權成像等幾種臨床常用功能影像學技術對原發性肝癌介入治療療效的評估作一綜述。

一、彩色多普勒超聲（CDFI）

肝癌介入治療后CDFI檢查主要觀察治療后腫瘤內部的血流信號的變化，血流信號的多少與其治療效果密切相關。腫瘤血供與腫瘤良惡性以及腫瘤生長密切相關。在腫瘤生長無血管期，瘤體直徑不超過2～3mm，主要依賴周圍組織的彌散來獲取營養物質及排泄代謝產物而限制了其生長。在新生血管期，腫瘤內形成大量新生血管，使其獲得進一步迅速生長的能力，因此，肝癌的血管化程度是患者的一個獨立危險因素，血管生成的定量研究就成為肝癌診斷、治療、預后判斷的一個重要指標[1]。

根據彩色血流顯像特征，將腫瘤血供量分為4級[2-3]：①多量血流，瘤周紅、藍血流包繞，瘤內有稀少分支的樹枝狀或2個較長的血管定為III級；②中量血流，瘤周有3～4個短棒狀紅藍血流或瘤內有一個較長血管定為Ⅱ級；③少量血流，瘤周或瘤內可見1～2個點狀或短棒狀彩色血流定為I級；④未見血流，瘤周及瘤內未顯示血流信號定為0級。原發性肝癌內部血供豐富，在腫瘤內部血流信號多呈藍網狀，樹枝狀，腫瘤血供多≥Ⅱ級，血流性質以“高速高阻”動脈為主。

介入治療后，二維超聲顯示腫瘤周邊低回聲音暈減小或消失，邊界模糊，出現強回聲的“包膜”，腫瘤內部特別是中央部位回聲呈點條狀或片狀增強，腫瘤不同程度縮小；張慧穎[2]的研究表明CDFI顯示。TACE后腫瘤內部及周邊血流明顯減少，腫瘤血供≥Ⅱ級者由TACE治療前的87.41%降為術后的75.52%，腫瘤內血流減少較周邊血流的更明顯, 肝固有動脈流速下降，且以收縮期峰值速度下降為主，由(84.27士17.51cm/s)下降為(73.28士13.47cm/s)，RI由(0.67士0.11)降為(0.64士0.12)，門靜脈血流流速變化呈由最初的代償性升高到逐漸下降的趨勢；這與二維超聲顯示的腫瘤體積和聲像圖改變是一致的。

如果病變區擴大，血流增多，重新出現動脈性血流，提示病變進展、惡化。術后隨訪當腫瘤近旁又檢出豐富的動脈血供,或肝門部出現明顯增加的搏動性高速動脈血流信號，表明有肝動脈側支循環形成或部分血管再通，提示有再次介入治療[2,4,5]的必要。

蔡泳儀等[3]認為以彩色多普勒超聲觀察腫瘤血供變化比腫瘤體積變化更準確、更及時，腫瘤細胞壞死后.瘤體在B超、CT檢查中有時仍表現為占位，因此應用彩色多普勒超聲觀察腫瘤的治療效果具有其獨特的優勢。

二、 CT灌注成像（CTPI）

灌注表示血流通過毛細血管網將攜帶的氧及其他物質輸送給周圍組織的功能，一般將之等同于血流過程。CTPI灌注掃描的目的在于了解對比劑在臟器及腫瘤內的分布情況及腫瘤的血管特點,其理論基礎是核醫學的放射性示蹤劑稀釋原理及中心容積定律(central volume principle)，原因是對比劑與放射性示蹤劑在體內的藥代動力學相似[10]。CTPI通過對感興趣區（ROI）時間-密度曲線（TDC）的繪制使用去卷積法得到各灌注參數，包括肝血流量(HBF)、肝血容量(HBV)、平均通過時間(MTT)、毛細血管表面通透性(PS)、肝動脈灌注分數(HAF)，根據所得數據計算出肝動脈灌流量(HAP，HAP=HBF×HAF,)、門靜脈灌流量(PVP，PVP=HBF×(1-HAF))

而鄭加賀[8]與黃淵全等[9]的研究表明CTPI通過以上參數對肝癌介入術后微循環灌注的評價與肝血管造影（DSA）結果一致；何斌等[11]在血清血管內皮生長因子（VEGF）與CDPI對肝癌介入治療評價的相關性研究提示VEGF與HBF、HAF、HAP呈正相關。證明CDPI通過以上參數的獲得可間接反映介入治療后正常肝組織與腫瘤區微循環灌注的變化，這與國內外文獻報道相一致。

由于傳統CT增強掃描圖像上碘油沉積區為高密度影，與造影劑充填區無法區分開，而CDPI所獲得的參數是ROI密度相對于時間的動態變量，從而為消除碘油高密度影及其偽影對CT圖像影響提供了理論依據，表現為碘油沉積區在CTPI上表現為無血流灌注，灌注圖像上呈黑色；碘油稀疏區為殘留腫瘤或壞死區，而當有殘留腫瘤時，HAP圖能清晰顯示，表現為HAP圖上斑點狀黑色碘油沉積區域中出現紅色或黃色的血流灌注區；各參數的變化為：與術前相比，HBF、HBV、HAP存在顯著差異，而MTT、PS、HAF、PVP則無顯著差異。所以CDPI對肝癌介入治療療效評估較傳統增強掃描更具優勢。

TACE術后HAP雖然顯著下降，但卻持續存在，這表明腫瘤組織仍然存在動脈血供。可能與以下因素有關：一是原發性肝癌合并肝硬化，肝功能有不同程度損害，部分病例尚有門靜脈栓塞，對于較大肝癌病灶，往往不能一次性完全栓塞；二是血管再通和側支循環形成等[12]。

相關生理實驗證明化療藥物緩釋及栓塞物的異物刺激可引起病灶周邊無癌肝實質內出現的非細菌性炎性反應以及局部淋巴管炎都會造成CT灌注成像出現高誤診率，所以介入治療后CDPI時間的選擇也是至關重要的。趙立峰[10]等證實在栓塞后1個月(A組)CT灌注判斷病灶局部腫瘤生長的準確性與DSA有明顯差異，CT灌注的敏感性為90.9%，特異性為6.3%，準確性為40.7%；栓塞2個月后(B組)CT灌注判斷病灶局部腫瘤生長的準確性與DSA無明顯差異，CT灌注的敏感性為80%，特異性為71.4%，準確性為77.3%。故肝癌介入術后1個月內不宜應用CT灌注，2個月后則可以應用CT灌注作療效的進一步評估。

眾所周知，肝臟由肝動脈和門靜脈雙重供血，肝動脈與門靜脈之間通過肝動脈緩沖效應對肝臟血流量進行內源性調控。然而門靜脈是否參與肝癌組織供血學術界仍存在爭議，國外報道結果也有不同。所以確定門靜脈是否為肝癌營養血管可作為今后CDPI的研究熱點之一，這對肝癌介入治療方案的設計制定有一定的意義。

三、磁共振功能成像（MRI）

1、磁共振灌注加權成像（PWI）

MRI灌注成像的信號強度變化的病理基礎主要依靠病變組織內的血管密度和造影劑進入組織細胞外間隙的多少。造影劑首過期間，主要充盈腫瘤血管，組織間隙極少，血管內外濃度梯度最大，通過此時信號強度改變的最大速率(SSmax)、局部肝血容量(rHBV)、局部肝組織血流(rHBF)和血流平均通過時間（MTT)可以反映腫瘤的血流灌注率，間接反映組織的微血管分布情況；另外根據隨時間變化的信號改變得到信號強度—時間曲線，可以了解組織或病變區域血液動力學特征，評價微循環狀態。

在HCC介入治療的動物實驗中行灌注MRI檢查，結果顯示SSmax值較正常對照組明顯降低，這與術后病理微血管密度的測定高度一致，提示PWI可以定量評價HCC的微血管密度。在rHBV圖中，80%HCC表現為過度灌注，在介入治療后由于腫瘤壞死部分增加則表現為灌注不足。介入治療前后，rHBV圖的一系列改變與血管造影高度相關，且rHBV圖顯示的殘存腫瘤的過度灌注位置和程度與血管造影亦高度相關。提示rHBV圖在評價腫瘤血管方面具有重要作用。

肝癌的信號強度—時間曲線證明呈快速灌注快速恢復，即呈速升速降或速降速升。陳 等[14]研究表明良性強化組織于PWI掃描序列晚期出現強化，呈環狀或結節狀，邊緣光滑，隨術后時間延長，邊界更加清楚；殘留腫瘤于掃描序列中期開始出現強化，呈較大結節狀，隨術后時間延長，腫瘤范圍增大；良性強化組織的時間—信號強度曲線表現為緩慢上升，達平臺；殘留或復發腫瘤的時間—信號強度曲線則表現為快速上升，達平臺。PWI對肝臟介入治療后腫瘤殘留、復發檢測的敏感度為0.89，特異度為0.73。

2、磁共振彌散加權成像（DWI）

磁共振彌散加權成像(DWI)通過檢測生物組織內水分子運動狀態的改變間接反映組織結構及細胞功能變化等信息。肝癌介入術后，腫瘤細胞大量液化壞死，細胞外自由水顯著增加，表觀彌散系數(ADC)升高，病理證實壞死區ADC值與外科手術后病理所見腫瘤壞死程度的相關系數為0.95[19],這是DWI檢測肝癌介入治療的應用基礎。

而彌散加權的程度由彌散梯度因子(b值)決定，b值越大，ADC值越小，DWI受血流灌注的影響越小，越接近于真實彌散系數(D)值，也就能越真實地反映水分子的擴散運動。但隨著b值的增大，各種偽影逐漸增多，圖像變形加劇，信噪比下降，將嚴重影響圖像質量。所以合適b值的選擇對肝癌介入治療療效的DWI評估至關重要。袁正等[15]認為選擇擴散梯度系數b=500s／mm2能夠得到較佳的信號對比度，同時也能較準確地區分壞死組織與活性腫瘤組織；王立丹[16]及吳斌[17]等也認為當b值取400-600s/mm2時，病灶與肝實質之間的信號強度會出現較強的對比。因此b值在400-600s／mm2間取值是較為合適的。

等[18]研究表明HCC介入術后36-48h內ADC值即較術前顯著升高，術后7-10d肝癌組織ADC值升高達峰值，隨后保持在該水平，形成一典型平臺期，至術后30-38dADC值開始下降，提示腫瘤復發或血管再通，需再次行介入治療，這與Kamel等[13,20]的實驗結論相一致。

四、總結與討論

目前所有的臨床影像學設備的空間分辨率還不足以顯示腫瘤的微血管，但新生血管的增多必將引起腫瘤組織內血流灌注的增加以及水分子彌散的變化，功能影像學利用此原理可以無創性地評價腫瘤的生長及代謝狀態，為后續治療的間隔時間及方式的選擇提供更多參考信息,這在評價肝癌介入治療效果方面具有重要的意義。值得注意的是圖像與數值采集的技術參數需標準化、規范化方有價值。綜上可知，無論彩色多普勒超聲、CT灌注成像，還是MRI彌散及灌注加權成像各有其優點及局限性，所以聯合使用多種影像方法將大大提高其評估肝癌介入治療療效的價值。

[1]沈智勇,吳名鳳.彩色多普勒超聲對肝癌介人治療后的療效評價[J].腫瘤基礎與臨床,2006,19(6)：499-500.

[2]張慧穎.彩色多普勒超聲對肝動脈栓塞介入治療肝癌的療效評價[J].右江醫學,2009,37(4)：420-421.

[3]蔡泳儀,張宗城.彩色多普勒超聲在氬氦刀介入治療肝癌中的研究[J].醫學影像,2008,5(19)：89-90,127.

[4]周靜,斯光晏,陳曉梅.彩色多普勒對原發性肝癌介入治療后的療效評價[J].瀘州醫學院報,2002,25（4）：315-316.

[5]張新力,施源,陳重等.肝動脈栓塞介入治療中晚期肝癌的彩色多普勒超聲影像動態觀察[J].中國肝臟病雜志,2003,11（9）：566-567.

[6]段光峰,張福君,吳月霞等.CT灌注成像對原發性肝癌TACE治療前后的血供評價[J].中國介入放射學,2008,2(4)：324-326.

[7]Tsushima Y,Funabasama S,Aoki J,et al.Quantitative perfusion map of malignant liver tumors,created from dynamic computed tomography data[J].Acad Radiol,2004,ll：215-223.

[8]鄭加賀,郭啟勇,盧再鳴等.CT灌注成像評價肝細胞癌TACE前后血供的初步經驗[J].中國醫學影像學雜志,2007,15（1）：5-8.

[9]黃淵全,賈中芝,馮耀良等,CT灌注成像在肝癌TACE術后療效評價中的應用價值[J].介入放射學雜志,2009,18（6）：437-441.

[10]趙立峰,徐克,蘇洪英等.CT灌注診斷原發性肝癌TACE術后局部腫瘤生長的研究[J].現代腫瘤醫學，2009,17（1）：79-82.

[11]何斌,鄒文遠,陳光斌等.血清血管內皮生長因子及CT灌注與原發性肝癌栓塞化療的相關性分析[J].實用放射學雜志,2009,25（1）：35-37.

[12]Yang L,Zhang XM,Zhou XP,etal.Observation of hemodynamics after transcatheter arterial chemoembolization of primary hepatocellular carcinoma using multidetector CT perfusion imaging.Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2009,17(1)：76-7.

[13]Kamel IR，Bluemke DA,Eng J,et a1.The role of functional MR imaging in the assessment of tumor response after chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma.J Vasc Interv Radio.2006,17：505-512.

[14]陳 ,郭友,鄭曉林等.磁共振灌注成像對肝癌介入治療療效評價[J].放射學實踐,2008,23(6)：679-682.

[15]袁正,許立超,葉曉丹等.MR擴散加權成像在肝癌介入治療后隨訪中的圖像評價[J].放射學實踐,2009,24(11)：1223-1227.

[16]王立丹,余成新,陸蓬等.磁共振擴散加權成像評價肝細胞癌經動脈化療栓塞療效的價值探討[J].實用醫學進修雜志,2008,36(4)：252-256.

[17]吳斌,彭衛軍,陳灝等.彌散成像在肝細胞肝癌及TACE治療后的應用[J].中國醫學計算機成像雜志,2007,13(3)：178-183.

[18]Shang QL,Xiao EH,He Z,et a1.Dynamic study of efficacy of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)of primary liver carcinoma with the MR diffusion-weighted imaging(DWI).Zhonghua Fangshexue Zazhi，2006,40：235-240.

[19]Youn BJ,Chung JW,Son KR,et a1.Diffusion-Weighted MR：therapeutic evaluation after chemoembolization of VX2 carcinoma implanted in rabbit liver.Acad Radiol,2008,15：593-600.

[20]Kamel IR,Bhiemke DA,Ramsey D,eta1.Role of diffusion-weighted imaging in estimating tumor necrosis after chemoembolization of hepatocellular carcinoma.AJR Am J Roentgenol,2003,181：708-710.