組織因子及組織因子途徑抑制物在PCI中無(wú)復(fù)流的研究進(jìn)展

何凌宇 夏勇

近年來(lái),組織因子及組織因子途徑抑制物在PCI中冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流(no reflow,NR)中的作用備受關(guān)注,研究表明，組織因子及組織因子途徑抑制物可能不但參與無(wú)復(fù)流的發(fā)生發(fā)展,而且與無(wú)復(fù)流的預(yù)后密切相關(guān)。組織因子(tissue factor,TF)作為外源性凝血途徑起始啟動(dòng)子,是血栓形成的關(guān)鍵成分。組織因子途徑抑制物(tissue factorpathway inhibitor,TFPI)是調(diào)節(jié)TF介導(dǎo)的凝血過(guò)程的主要生理抑制物，是新確定的一種抗凝物質(zhì)。在PCI中TF及TFPI與微血栓形成相互關(guān)聯(lián)，共同影響著無(wú)復(fù)流的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就TF及TFPI在PCI中無(wú)復(fù)流的研究進(jìn)展作一綜述。

1 組織因子與無(wú)復(fù)流

1.1 組織因子在無(wú)復(fù)流發(fā)病機(jī)制中的作用

目前研究表明PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流核心發(fā)病機(jī)制是微血栓形成和心肌再灌注損傷所造成的冠脈微循環(huán)障礙[1]，TF在微血栓形成方面起著重要作用?，F(xiàn)代凝血理論認(rèn)為組織因子途徑即外源性途徑是生理性凝血的主要途徑。TF即Ⅲ因子又稱(chēng)組織凝血活酶(Thromboplastin)或CD142,是唯一不存在于血漿中的凝血因子。TF是Ⅶ因子及Ⅶa因子的受體,同時(shí)也是Ⅶa因子實(shí)行其催化活性所必需的輔助因子。正常情況下,與血液接觸的血管內(nèi)皮細(xì)胞,白細(xì)胞等并不表達(dá)TF,但在病理情況下,血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞也表達(dá)TF[2]，生理情況下人血漿中TF含量極微,小于100pg/ml。且由于體內(nèi)存在TF的天然抑制劑如TFPI、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)等抑制了TF的活性,故不能激活凝血；病理情況下血漿中TF大量增多,啟動(dòng)凝血途徑,引起血栓形成。TF與許多血栓性疾病(如：動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、深靜脈血栓、腫瘤轉(zhuǎn)移等)密切相關(guān)[3]。魏宇森等[4]研究發(fā)現(xiàn)無(wú)復(fù)流患者局部冠狀動(dòng)脈循環(huán)TF異常升高,提示高凝狀態(tài)是無(wú)復(fù)流產(chǎn)生的重要因素。

研究表明TF決定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的促凝活性,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的血栓形成和發(fā)生心肌梗死等重大心血管事件。粥樣斑塊中的TF可能在血栓形成的起始過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。TF廣泛地存在于粥樣斑塊的細(xì)胞和非細(xì)胞成分中,動(dòng)脈粥樣硬化可引起動(dòng)脈損傷,當(dāng)富含脂質(zhì)的粥樣斑塊自發(fā)破裂后,致其核心的活性TF暴露于循環(huán)血中,從而啟動(dòng)外源性凝血過(guò)程,導(dǎo)致凝血酶和纖維蛋白的形成,最終形成微血栓。此外，Croce等[5]認(rèn)為,凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色，Nicoletta等[6]研究發(fā)現(xiàn)斑塊破裂部位的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞激活增加,導(dǎo)致白細(xì)胞與血小板黏附功能增加。無(wú)復(fù)流組的白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞總數(shù)均高于對(duì)照組,說(shuō)明炎癥反應(yīng)較強(qiáng)的患者更易發(fā)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，而TF正是連接這兩個(gè)過(guò)程的關(guān)鍵蛋白,同時(shí)TF表達(dá)是各種類(lèi)型不穩(wěn)定斑塊的重要特征,其含量與斑塊的促凝活性和血栓形成直接相關(guān),也是造成冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的重要因素之一[7-8]。

1.2 TF在無(wú)復(fù)流中的臨床意義

國(guó)外有研究證明,無(wú)復(fù)流實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豬TF抗原水平顯著高于正常血流者,輸注TF可促使無(wú)復(fù)流的發(fā)生,在再灌注過(guò)程中阻滯Ⅶ因子的活化部位時(shí),可以觀察到無(wú)復(fù)流區(qū)的縮小[9]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂后TF的釋放是冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成的重要觸發(fā)因子,是AMI的重要發(fā)病機(jī)制。有研究表明直接PCI術(shù)后即刻TF活性較術(shù)前明顯升高,提示PCI治療時(shí)球囊擴(kuò)張可引起內(nèi)皮損傷,血管撕裂,皮下組織暴露而TF釋放增加[10]。這一點(diǎn)與無(wú)復(fù)流在直接PCI中明顯增高高度相關(guān)。因此,我們推測(cè)AMI后PCI治療無(wú)復(fù)流發(fā)生率較高與TF釋放增加密切相關(guān)。

2 TFPI與無(wú)復(fù)流

TFPI是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新型的抗凝物質(zhì),是TF惟一的特異性抑制劑。在正常生理?xiàng)l件下血液中存在這種天然抗凝物質(zhì),屬Kunitz型蛋白酶抑制劑,成熟的TFPI蛋白包含有3個(gè)Kunitz型抑制區(qū)。TFPI的抑制凝血作用是通過(guò)KunitzⅡ區(qū)首先與FⅩa結(jié)合,繼而KunitzⅠ區(qū)與TF/FⅦa復(fù)合物結(jié)合,從而形成了FXa/TFPI/FⅦa/TF四位體復(fù)合物,抑制TF介導(dǎo)的凝血過(guò)程和調(diào)節(jié)體內(nèi)血栓形成[11]。KunitzⅢ區(qū)沒(méi)有抑制活性,肝素的結(jié)合位點(diǎn)位于KunitzⅢ區(qū)和C末端。

Nishida等觀察到在兒茶酚胺的存在下腺病毒介導(dǎo)的局部TFPI的表達(dá)能夠抑制兔頸動(dòng)脈損傷后6d切力-壓力-介導(dǎo)的再發(fā)血栓形成,而兒茶酚胺可使阿司匹林、肝素等藥物的抗血栓作用減弱[12]。大量研究表明在體外培養(yǎng)的細(xì)胞以及不同的動(dòng)物模型中rTFPI或TFPI基因能抑制動(dòng)脈損傷后血栓形成和無(wú)復(fù)流。Zoldhelyi等(2001)發(fā)現(xiàn)局部TFPI基因轉(zhuǎn)移可能通過(guò)減少血栓依賴(lài)的生長(zhǎng)因子的局部作用阻止局部?jī)?nèi)膜增生。Atsuchi等(2001)實(shí)驗(yàn)證明rTFPI灌洗和TFPI基因轉(zhuǎn)移相結(jié)合的治療是一種有效阻止血栓形成和PTCA術(shù)后RS的方法。Yin等[13]應(yīng)用HVJ-AVE脂質(zhì)體載體介導(dǎo)TFPI基因轉(zhuǎn)移可安全有效地抑制血管內(nèi)血栓形成及新生內(nèi)膜的增殖。目前臨床上治療無(wú)復(fù)流藥物上主要以GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班、鈣離子阻斷劑維拉帕米等，器械上主要有新型遠(yuǎn)端保護(hù)裝置及AngioJet導(dǎo)管(破碎和吸出血栓)和X-size導(dǎo)管(兼有斑塊切除和抽吸功能)等，缺乏特異高效的治療藥物。此外，TFPI在體外還能明顯抑制白細(xì)胞的某些功能并增加白細(xì)胞分化抗原11b(cluster of differentiation antigen11,CD11b)和白細(xì)胞分化抗原18(cluster of differentiation antigen18,CD18)在細(xì)胞上的表達(dá)。提示TFPI通過(guò)抑制白細(xì)胞的激活,來(lái)減輕內(nèi)毒素血癥大鼠肺血管的損傷及凝血功能的異常[14]。因此，TFPI抑制血栓形成途徑可能在防治無(wú)復(fù)流的發(fā)生中具有重要作用。

3 TF/TFPI平衡系統(tǒng)與無(wú)復(fù)流

TF與因子Ⅶa形成復(fù)合物,激活因子Ⅹ與因子Ⅸ啟動(dòng)凝血過(guò)程;TFPI則通過(guò)對(duì)因子Ⅹa及TF/Ⅶ復(fù)合物的抑制而發(fā)揮抗凝作用,從而維持凝血與抗凝血過(guò)程的相互平衡。TF及TFPI這一平衡系統(tǒng)失衡是冠脈內(nèi)血栓形成的重要原因之一。

冠狀動(dòng)脈血栓形成一般發(fā)生在原有冠脈斑塊的部位。Caplice等(1998)證明TFPI存在于人冠脈斑塊中,并可能通過(guò)降低TF活性調(diào)節(jié)斑塊血栓形成。實(shí)驗(yàn)中約30%斑塊樣本中不能檢測(cè)出TFPI,提示存在TFPI相對(duì)缺乏的斑塊,但是在這些斑塊樣本中含有顯著高于正常水平的TF的活性,提示相對(duì)于TF水平的TFPI的缺乏可能導(dǎo)致斑塊更易形成血栓。而在TFPI顯著表達(dá)的斑塊中, TF的活性被減弱。這種斑塊內(nèi)TF和TFPI表達(dá)的失平衡,可能導(dǎo)致與無(wú)復(fù)流相關(guān)的血栓形成。Badimon等(1999)實(shí)驗(yàn)證明,用rTFPI抑制TF活性可使血小板血栓減少66%,從而證明TFPI能夠通過(guò)抑制TF途徑顯著抑制人冠脈節(jié)段的動(dòng)脈血栓形成。有研究結(jié)果表明,AMI患者血漿TFPI水平明顯升高,但TF升高的幅度大于TFPI。提示AMI時(shí)血漿TFPI水平的升高不足以完全阻斷TF啟動(dòng)的凝血過(guò)程,改善血液的高凝狀態(tài)[15]。Saigo等[16]對(duì)140例45歲以下的男性心肌梗死患者血漿凝血指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn),TF、TF/TFPI比值顯著高于對(duì)照組,而TFPI水平則顯著低于對(duì)照組,TF/TFPI比例失衡與年輕人心肌梗死顯著相關(guān)。大量TF的生成并不能被生理性凝血抑制劑TFPI所完全中和抑制,這樣過(guò)量的TF通過(guò)觸發(fā)病理性的微血栓形成和炎癥而導(dǎo)致多器官的功能紊亂[17]。

4 存在的問(wèn)題與展望

無(wú)復(fù)流現(xiàn)象已越來(lái)越被人們所認(rèn)知, 無(wú)復(fù)流具有并發(fā)癥多、預(yù)后差的特點(diǎn),如何解決此問(wèn)題是目前心血管醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要課題。目前臨床上尚缺乏其術(shù)前預(yù)測(cè)指標(biāo)，及系統(tǒng)的預(yù)后評(píng)估，探討無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制,尋找預(yù)防方法，已成為學(xué)術(shù)界關(guān)注的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。TF及TFPI在PCI中無(wú)復(fù)流的研究，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，有必要從冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流核心發(fā)病機(jī)制出發(fā)，研究TF及TFPI在PCI中冠狀動(dòng)脈無(wú)復(fù)流的術(shù)前預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中的意義，為控制相關(guān)因素制定和完善無(wú)復(fù)流的防治策略打下理論基礎(chǔ)。

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