慢性前列腺炎與細胞因子關系的研究動態

唐國強綜述，張唯力審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院泌尿外科 400010)

前列腺炎是成年男性泌尿生殖系統常見疾病之一，約有50%的男性在一生中的某個時期會受到前列腺炎的影響[1]。雖然前列腺炎不是一種直接威脅生命的疾病，但是它嚴重影響患者的生活質量。其中，慢性前列腺炎(chronic prostatitis，CP)更為多見，有資料顯示CP患者占所有前列腺炎患者的60%～80%[2]。1995年美國國立衛生院將前列腺炎分為4型，CP是該分類方法中的Ⅱ型慢性細菌性前列腺炎(chronic bacterialprostatitis，CBP)和Ⅲ型慢性前列腺炎∕慢性骨盆疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelivc pain syndrome，CP/CPPS)，其中Ⅲ型又分為Ⅲa(炎癥性CPPS)和ⅢB(非炎癥性CPPS)2種亞型。目前，其病因和發病機制尚未完全闡明，因此許多患者沒有得到及時有效的治療。近年來，隨著免疫學和分子生物學的發展，許多學者開始研究免疫反應與前列腺炎發病的關系，認為免疫因素在CP的發生發展過程中可能起著重要作用[3-4]。有研究顯示慢性前列腺炎患者的前列腺液和/或精漿和/或組織中可出現某些細胞因子水平的變化[5-7]。現將相關的細胞因子與CP的研究進展綜述如下。

細胞因子是免疫細胞和炎癥細胞產生的調節局部和全身免疫反應的小分子蛋白，主要以自分泌和旁分泌產生[8]。目前，18種細胞因子以白細胞介素(interleukin，IL)命名，其他細胞因子仍以其最初生物學效應命名，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)。目前，已發現的細胞因子總數超過 30種[9]。依據其在炎癥和(或)感染中所起的作用，細胞因子可分為3類:前炎癥細胞因子、抗炎癥細胞因子、調節性細胞因子。前炎癥細胞因子在組織的炎癥反應過程中起促進作用，包括IL-8、TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-12 和 IL-18 等。 抗炎癥細胞因子可抑制炎癥反應、促進組織修復和再生，其包括IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-13、IL-1α、TGF-β等。調節性細胞因子促進細胞的增值和分化，并且常參與對免疫細胞的調節，如淋巴細胞和肥大細胞，主要以IL-2為代表[10-11]。細胞因子在炎癥反應中起著重要作用，炎癥在感染、損傷、毒素、免疫源等始動因素的作用下產生前炎癥細胞因子(TNF-α、IL-1β等)，前炎癥細胞因子通過增加趨化因子(IL-8和 ENA-78)、環加氧酶 2(COX-2)及誘導型一氧化氮合酶(iNOS)和細胞黏附分子的表達，引起全身炎癥反應。這些表達產物通過各自的機制對機體組織造成損傷并導致疼痛，抗炎癥細胞因子通過抑制前炎癥細胞因子的活性來抑制炎癥的發展，因此抗炎癥細胞因子與前炎癥細胞因子間的平衡將影響炎癥的過程及轉歸[12]。

1 前炎癥細胞因子

1.1 IL-8 IL-8是一種相對低分子質量強效的前炎癥細胞因子，主要由單核巨噬細胞、成纖維細胞、內皮細胞和多種上皮細胞產生，其主要功能是誘導中性粒細胞和單核細胞向炎癥部位聚集和調節白細胞黏附分子的表達，誘導局部炎癥反應中白細胞的趨化活性，引起局部組織炎癥和損傷，此外對嗜堿性粒細胞和活化的T淋巴細胞亦有趨化活性。

Hochreiter等[13]研究發現Ⅱ 型、Ⅲa型CP及無癥狀型前列腺炎患者組前列腺液中前炎癥細胞因子IL-8水平明顯高于對照組、前列腺增生組和Ⅲb型前列腺炎患者組。Paulis等[14]在對207例CP患者前列腺液及精漿中細胞因子水平的研究中發現，IL-6、IL-8在 CBP及Ⅲa型前列腺炎患者中水平升高，而在Ⅲb型前列腺炎患者及健康對照組中不升高，并認為IL-6、IL-8是診斷和評價CBP治療效果的較佳指標。Khadra等[15]發現患者CPPS患者精漿中IL-8水平顯著高于健康對照組，而尿液中 IL-8水平在兩組中則無明顯不同。Penna等[2]檢測了CP患者精漿中細胞因子IL-8的水平，發現患者精漿中IL-8的水平較健康對照組明顯升高，且Ⅲa型患者精漿中IL-8含量高于Ⅲb型患者。在上述研究中，作者發現精漿中IL-8水平與患者癥狀評分明顯正相關，并認為IL-8可能參與了CP/CPPS的發病，IL-8水平可能有助于臨床上對CP/CPPS的診斷。Penna等的研究還提示精漿中IL-8的水平有助于慢性前列腺炎的分類。不過也有研究顯示CP患者組精漿中IL-8水平與健康對照組比較并無明顯不同[16]。周明連等[17]檢測了32例 CP患者進行治療前后血清中高敏 C反應蛋白(hs-CRP)、IL-8和T RF-α水平的變化，發現治療CP患者血清hs-CRP、IL-8和 TNF-α水平均高于正常人組，經治療2個月后與正常人組比較則差異無統計學意義。因此認為，檢測CP患者血清水平的變化，可作為病情及預后評價的重要指標。

1.2 TNF-α和IL-1β TNF-α主要由活化的單核巨噬細胞產生，其主要作用于內皮細胞，增加某些黏附分子的表達，從而促進炎癥細胞黏附、游走、浸潤和促進巨噬細胞釋放炎癥遞質而產加炎癥反應。IL-1β在炎癥和組織修復中有潛在作用，通過誘導黏附分子的表達參與免疫反應，如內皮細胞上的E選擇素，當內皮細胞黏附分子表達增多，導致前列腺內皮細胞上的白細胞黏附增多，從而增多的白細胞移入發炎的前列腺組織中。

Alexander等[18]發現，在 CPPS患者的精漿中前炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β水平呈顯著高于健康對照組，并且精漿中TNF-α和IL-1β兩者的水平顯著正相關，認為精漿中的前炎癥細胞因子平可能為CP的臨床診斷提供了一個客觀的指標。作者還發現患者前列腺液中細胞因子與白細胞計數無相關性。Nadler等[19]研究了CPPS患者前列腺液中前炎癥細胞因子TNF-α和IL-1β的水平，發現CPPS患者中兩種細胞因子的水平顯著高于健康對照組，炎癥性CPPS及無癥狀型前列腺炎患者中IL-1β檢出率為90%，而在良性前列腺增生組患者及非炎癥性CPPS患者對照組則難以檢測出，且 TNF-α水平在炎癥性CPPS及無癥狀型前列腺炎患者最高，TNF-α和IL-1β兩者的水平有一定相關性，但白細胞水平與細胞因子不相關。Alexander等[18]與 Nadler等[19]的研究提示，利用前列腺分泌物中白細胞計數對有癥狀的前列腺炎患者分類并不十分合理，炎癥的嚴重性不一定與癥狀相關。劉穎等[20]在對慢性非細菌性前列腺炎(chronic abacterial prostatitis，CAP)大鼠的研究中發現，PPAR-γ在正常SD大鼠中幾乎沒有表達，而在前列腺炎模型組中表達明顯增強;免疫組織化學法結果顯示正常對照組大鼠前列腺組織內IL-1β和TNF-α均為陰性表達;前列腺炎模型組前列腺上皮細胞胞漿內IL-1β和TNF-α呈強陽性表達;前列腺炎吡格列酮(PPAR-γ配體噻唑烷二酮類藥物)治療組前列腺上皮細胞胞漿內IL-1β和TNF-α表達水平較前列腺炎模型組明顯下降。因此認為PPAR-γ可能參與了前列腺炎的發病過程，且其激動劑能夠有效減輕炎癥程度。楊鎰缸等[21]用苯甲酸雌二醇成功誘導SD大鼠CAP動物模型，通過免疫組化法檢測ICAM-1、TNF-α在各組大鼠前列腺組織中的表達，發現CAP模型組大鼠前列腺上皮細胞胞漿內中ICAM-1、TNF-α表達強度顯著高于正常對照組;CAP加雷公藤多苷治療組上皮細胞胞漿內 ICAM-1、TNF-α呈弱陽性表達，與CAP模型對照組相比表達明顯較弱，因此認為，ICAM-1、TNF-α可能參與了CAP發病過程，雷公藤多苷可能是臨床治療CAP的一種新的選擇。何昀等[22]應用苯甲酸雌二醇成功誘導SD大鼠CAP動物模型，發現CAP模型組前列腺組織 TNF-α、MMP-9、COX-2、P-P38蛋白表達量顯著高于正常對照組;正常對照組p38m RN的表達為CAP模型組37.3%。認為在大鼠CAP中p38M APK信號轉導途徑被激活，細胞因子TNF-α、MMP-9、COX-2的表達可能是通過p38M APK調節。

2 抗炎癥細胞因子

2.1 IL-4 IL-4是一種由活化的T細胞產生的細胞因子，以往稱為B細胞生長因子1。IL-4可以活化細胞毒性T細胞，是典型的由Th2細胞產生的細胞因子，對于T、B淋巴細胞的發育及驅動體液免疫反應和產生抗體都是十分重要的。

Harris等[23]用雌激素成功誘導Wistar大鼠CAP動物模型，發現IL-4的轉錄水平明顯增高。楊士杰等[24]檢測了慢性前列腺炎患者前列腺液中IL-4水平，發現患者組和健康對照組間前列腺液中IL-4含量無明顯統計學差異，IL-4水平與前列腺炎癥狀間亦無相關關系，并認為前列腺炎的局部免疫反應不是以體液免疫為主的，IL-4在前列腺炎的發病過程中不起主導作用，其作用可能僅是細胞因子間網絡樣調節作用的一部分。李樹平等[7]用ELISA法檢測了CAP患者血清和前列腺液中IL-4，發現CAPI組(前列腺液白細胞大于或等于10個/HP，卵磷脂小體小于或等于++)血清中IL-4含量與對照組間差異有統計學意義，而前列腺液中IL-4含量在CAPⅠ組、CAPⅡ組(前列腺液白細胞小于10個/HP，卵磷脂小體小于或等于++)、健康對照組間差異無統計學意義，因此認為測定血清中IL-4含量有助于CAP的分型診斷。

2.2 IL-6 IL-6是在炎癥反應中具有重要作用的細胞因子，它可促進B細胞分化產生抗體(作用較IL-4遲)，促進 T細胞增殖和IL-2的產生，IL-6下調IL-1和 TNF-α等前炎癥細胞因子的合成，促進糖皮質激素和可溶性TNF受體釋放，此外IL-6還抑制GM-CSF、INF-γ等前炎癥細胞因子的產生。

Miller等[25]測定了慢性前列腺炎患者精漿NGF和IL-6的水平，并與IL-8、IFN-γ、IL-2和IL-10比較，結果顯示，NGF和IL-10與疼痛嚴重程度呈正相關，IL-6水平與疼痛程度呈負相關，IL-6、IL-8在炎癥過程中誘導IL-10的表達 ，IL-10表達的增高導致NGF表達增高，而NGF直接導致了患者的疼痛。Stancik等[26]對109例CPPS患者進行了抗生素治療，治療前有86例患者精液中和37例患者手淫后尿液中IL-6水平增高，經抗生素治療后，患者精液、尿液中IL-6水平顯著降低。因此認為，CPPS患者有細菌感染的特征，患者精液和手淫后尿液中IL-6水平是診斷和評價CPPS療效的有效指標。

2.3 IL-10 IL-10是由T細胞特別是Th2細胞產生的細胞因子，單個核吞噬細胞、活化的B細胞及其他細胞也能產生，是人類免疫應答中已發現的最重要的抗炎癥因子，它是一種多效應的細胞因子，作用于不同細胞上可以出現免疫抑制、免疫刺激和抗炎效應。

He等[27]研究了 CP患者前列腺分泌物中IL-2、IL-10和TNF-α發現，Ⅱ型和Ⅲa型患者前列腺液中IL-10、TNF-α顯著高于Ⅲb患者和健康對照組，且 TNF-α水平與白細胞計數呈正相關，IL-10水平與 NIH-CPSI評分呈正相關，提示 IL-10、TNF-α可能在慢性前列腺炎的發生、發展中起著重要作用，并且前列腺液中IL-10、TNF-α的水平可能有助于區分Ⅱ型、ⅢA型慢性前列腺炎。這與Miller等[16]的研究相似。Miller等研究了IL-2、IL-10、TNF-α和IFN-γ間的相互關系發現，在CPPS患者的精漿中IL-10、INF-γ和IL-2水平明顯高于健康對照組，并且前細胞因子IL-8水平與抗炎細胞因子IL-10水平呈負相關;研究還發現患者IL-10水平越高，患者疼痛癥狀越嚴重。兩者的研究提示，IL-10水平是評價CP療效的一個很好指標，對于CP患者疼痛癥狀的治療，阻斷IL-10可能是一個非常有價值的研究。王洪志等[28]用苯甲酸雌二醇成功誘導SD大鼠CAP動物模型，并檢測了 IFN-γ、TNF-α、IL-10水平，發現CAP組明顯高于對照組，認為這些炎性因子參與了前列腺炎的發生、發展及轉歸，自身免疫異常可能是CAP發病機制之一。有趣的是王曉榮等[6]檢測了CAP患者精漿中細胞因子IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和 TNF-α的水平，發現 ⅢA 型和ⅢB 型組患者與健康對照組比較，精漿中 IL-2、IL-6、IL-8和 TNF-α含量顯著升高，而 IL-10水平明顯降低。Bai等[29]用流式細胞儀測定69名CP/CPPS患者和對照組25名健康者的血清細胞因子，結果顯示，CP/CPPS患者的TNF-α顯著升高，轉化生長因子-β1(TGF-β1)顯著下降，IL-6少量升高及IL-10少量下降。Khadra等[15]研究發現，CPPS患者精漿中 IL-8水平顯著高于健康對照組，而IL-10在CPPS患者精漿中則未檢測到。

3 調節性細胞因子

IL-2主要是由激活的 T淋巴細胞分泌的調節性細胞因子，IL-2可促進T細胞、NK細胞及LAK細胞的增值和定向分化。

理論上，前炎癥細胞因子的增多將導致抗炎癥細胞因子分泌的增加以抑制過度炎癥反應，并且會導致調節性細胞因子增加，以達到各細胞因子間的平衡。He等[27]的研究表明，Ⅱ型和Ⅲa型CP患者前列腺液中前炎癥細胞因子TNF-α和抗炎癥細胞因子IL-10顯著高于Ⅲb患者和健康對照組。然而，各型CP患者調節細胞因子IL-2水平均低于健康對照組，但僅Ⅱ型與健康對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，且IL-10與IL-2水平低度負相關。作者認為這可能是因為細胞因子的產生在機體免疫應答中不是一個連續的過程，也不與免疫反應同步。然而也有研究顯示，慢性前列腺炎患者精漿中IL-2水平與健康對照組比較含量顯著升高[6，17]。

4 小 結

綜上所述，CP患者精漿和前列腺液中確實存在細胞因子水平的變化，提示細胞因子可能參與CP的發病，并在其病程演變中發揮著重要作用。但目前各細胞因子水平在CP患者精漿和前列腺液中的變化，以及各細胞因子在CP中所起的作用，國內外各學者的報道尚不完全一致，存在爭議，因此慢性前列腺炎與細胞因子的關系尚值得進一步研究。

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