CXC趨化因子受體2與腫瘤血管形成

馮敬飛,李 芳

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學(xué) 免疫教研室，遼寧 大連 116044)

1863年，Virchow在描述腫瘤時，注意到惡性腫瘤組織血管增多，結(jié)構(gòu)異常，而且新生血管多集中于腫瘤邊緣。1945年，Algire提出了“腫瘤血管形成”這一名詞。1966年，Warren、Shubik研究了移植于倉鼠頰囊中的人黑色素瘤的血管形成的模式和超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)腫瘤周圍出現(xiàn)了大量的新生血管。1971年，F(xiàn)olkman首次明確提出了腫瘤血管形成對腫瘤生長轉(zhuǎn)移的重要意義。近30年以來，研究人員圍繞腫瘤血管形成進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，相繼發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、白介素8(CXCL8)、促血管生成素(Ang)等一系列的腫瘤血管生成促進(jìn)因子及其相關(guān)受體。其中，CXC趨化因子受體2(CXC chemokine receptor 2，CXCR2)及其配體便是近幾年抗腫瘤相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一。

1 CXCR2與其配體的作用機(jī)制

CXC趨化因子根據(jù)該家族CK第一個Cys前是否有ELR(glutamic acid-leucine-arginine,谷氨酸-亮氨酸-精氨酸)結(jié)構(gòu)，分為：ELR+-CXC趨化因子和ELR--CXC趨化因子。ELR+-CXC趨化因子主要有：CXCL8、Gro α/β/γ、ENA-78、NAP-2等，這類趨化因子具有促血管生成的作用，且其受體均為CXCR2；ELR--CXC趨化因子主要表現(xiàn)為抑制血管生成[1]。

趨化因子受體是一類介導(dǎo)趨化因子行使功能的GTP-蛋白偶連的跨膜受體(GPCR)，通常表達(dá)于免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞膜上。分子由約330個氨基酸組成。7個跨膜區(qū)將分子分成細(xì)胞外自由的N-端、3個細(xì)胞外環(huán)、3個細(xì)胞內(nèi)環(huán)和C-端幾個部分。胞內(nèi)第二環(huán)是與異三聚體G蛋白偶連的部位，有特征的天門冬氨酸-精氨酸-酪氨酸盒(DRY box)氨基酸序列[2]。G蛋白由αβγ三個亞單位組成，βγ亞單位通常形成緊密的二聚體，共同發(fā)揮作用。不同G蛋白結(jié)構(gòu)上的差別，主要表現(xiàn)在α亞單位上，α亞單位的多樣性實(shí)現(xiàn)了G 蛋白對多種功能的調(diào)節(jié)。不同的α亞單位都有GTP結(jié)合位點(diǎn)和GTP酶活性，當(dāng)外環(huán)境中不存在趨化因子等激動劑時，G蛋白的三個亞單位呈聚合狀態(tài)，α亞單位與GDP結(jié)合，當(dāng)趨化因子與受體結(jié)合時，GTP取代GDP，與α亞單位結(jié)合，同時形成游離的βγ二聚體，分別活化下游效應(yīng)物[3]。當(dāng)配體與CXCR2結(jié)合時，GTP取代GDP，與α亞單位結(jié)合，同時形成游離的βγ二聚體，βγ二聚體活化兩條主要信號傳導(dǎo)途徑中的酶：磷脂酶Cβ2、β3和肌醇磷脂-3激酶。PLC活化后，水解細(xì)胞膜上磷酸肌醇酯，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DAG)，三磷酸肌醇促使胞內(nèi)儲存鈣的釋放，引起胞內(nèi)鈣離子濃度的快速升高，甘油二脂活化PKC。PI-3K活化后，快速產(chǎn)生大量的3，4，5-三磷酸激醇，活化蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)。近來研究表明：βγ亞單位二聚體還能導(dǎo)致MAP激酶的活化；而α亞單位的作用不僅是通過與GTP或GDP的結(jié)合調(diào)控βγ亞單位二聚體而發(fā)揮間接作用，還能通過活化酪氨酸激酶而發(fā)揮作用。當(dāng)GTP水解后，GαGDP與βγ二聚體重新結(jié)合，結(jié)束信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程[4-6]。

2 CXCR2與腫瘤血管形成之間的關(guān)系

腫瘤血管形成是惡性腫瘤生長和侵襲的先決條件，能否與機(jī)體之間建立有效的血流通道是腫瘤生長和侵襲的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。微小的腫瘤可以依靠其微環(huán)境中的原有血管維持其血供，當(dāng)腫瘤組織生長直徑超過了2～3 mm時，腫瘤就需要建立自己的新的血液通道來滿足自身的生長需要[7]。

在腫瘤的發(fā)展演進(jìn)過程中，腫瘤血管形成與腫瘤演進(jìn)并不是相互獨(dú)立的，而是存在著相互促進(jìn)的關(guān)系。一方面，腫瘤細(xì)胞通過分泌某些特異性因子，引發(fā)周圍新血管的形成，并深入到腫瘤組織中；另一方面，形成的血管對腫瘤的生長具有支持、營養(yǎng)以及利于其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用[8]。

研究表明，阻斷CXCR2可以引起腫瘤組織的壞死，這種壞死與血管形成和旁分泌的減弱表現(xiàn)出一致性，且發(fā)現(xiàn)在肺癌、胰腺癌、人惡性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌等癌組織中CXCR2及CXCL8明顯高表達(dá)[9]。CXCR2在多種腫瘤組織中的高表達(dá)提示：CXCR2介導(dǎo)的促腫瘤血管生成的作用在各種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等過程中可能具有一致性。

2.1 CXCR2與肺癌

Jesu′s Sa′nchez等[10]對其建立的小鼠左肺動脈栓塞的模型進(jìn)行了研究。他們用CXCR2的中和抗體(anti-CXCR2 Ab)分別處理了C57BL/6、BALB/c兩種品系的小鼠并作為實(shí)驗(yàn)組，然后分別用羊血清處理同樣兩種小鼠為對照組。研究結(jié)果顯示，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠實(shí)施LPAL 14 d后缺血的左肺的血液灌注量減少了約67%，這說明了CXCR2中和抗體強(qiáng)大的抑制作用，并間接證實(shí)了CXCR2在新血管形成過程中起到的重要作用。Adlah Sukkar等[11]也通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CXCR2在慢性肺缺血支氣管血管生成過程中的重要性，他們發(fā)現(xiàn)，在大鼠LPAL早期，CXC趨化因子CINC-3表達(dá)上調(diào)，抑制其受體CXCR2則抑制新生血管的生成。而且這種慢性肺缺血大鼠模型的支氣管血管變化與人體實(shí)驗(yàn)對象的觀察結(jié)果是平行的。另外，在小鼠的肺癌模型中，CXCR2(-/-)小鼠與CXCR2(+/+)小鼠相比，腫瘤相關(guān)的新血管生成以及腫瘤的轉(zhuǎn)移得到了明顯的抑制[12]。

2.2 CXCR2與胰腺癌

Yoichi Matsuo等[13]對CXCR2在胰腺癌新血管形成過程中的作用進(jìn)行了研究。他們分別從胰腺癌患者和正常人的胰腺組織取得分泌物，分析其上清，發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者胰腺組織分泌物中的ELR+-CXC類趨化因子濃度明顯增高，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然后他們又利用anti-CXCR2 Ab處理原位胰腺癌裸鼠模型，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠腫瘤的體積、Ki-67增殖指數(shù)、VIII+因子血管密度等實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他們最終認(rèn)為ELR+-CXC類趨化因子在胰腺癌中的高表達(dá)是重要的、特征性的，阻斷其相應(yīng)受體CXCR2明顯的抑制了胰腺癌組織的新血管形成，因此，CXCR2可以作為抗胰腺癌藥物的一個新的靶點(diǎn)。Farah Hussain等[14]也發(fā)現(xiàn)了CXCR2及其配體在胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的高表達(dá)，并認(rèn)為CXCR2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用在調(diào)節(jié)腫瘤生物學(xué)行為方面有著重要作用。

2.3 CXCR2與人惡性黑色素瘤

近年來，關(guān)于人惡性黑色素瘤的研究日益增多，發(fā)現(xiàn)它的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移與CXCR2之間存在密切的聯(lián)系。Chiara Gabellini等[15]對CXCL8及其受體CXCR1、CXCR2在人惡性黑色素瘤的增殖、遷移、侵襲、血管形成過程中的作用進(jìn)行了研究，他們發(fā)現(xiàn)CXCL8、低氧可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，而且CXCL8的兩種受體在腫瘤的血管形成過程中扮演了重要的角色，特別是CXCR2在CXCL8介導(dǎo)的人惡性黑色素瘤的侵襲和遷移過程中起著重要的作用。Seema Singh等[16]通過對CXCR(-/-)裸鼠體內(nèi)人惡性黑色素瘤腫瘤組織生長情況的觀察，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的生長及肺轉(zhuǎn)移明顯得到了抑制，證明了CXCR2介導(dǎo)的腫瘤血管形成過程在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中的重要性。

2.4 CXCR2與其他腫瘤

Christina Bendrik等[17]研究認(rèn)為CXCR2及其配體與乳腺癌的腫瘤血管形成、易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差有很大的關(guān)系，而且認(rèn)為乳腺癌組織中的CXCL8等CXCR2配體的分泌受到雌二醇的影響。Angela Seaton等[18]通過組織活檢證明了CXCR2及其配體在前列腺癌患者癌細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于其在正常人上皮細(xì)胞中的表達(dá)，這與先前報(bào)道的CXCL8在小鼠前列腺癌血管形成、致腫瘤性以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等過程中起重要作用的結(jié)果較一致。Marco Erreni等[19]通過外科結(jié)腸癌組織樣本與正常組織樣本的對比分析發(fā)現(xiàn)，CXCR2是結(jié)腸癌組織樣本中幾種顯著高表達(dá)的細(xì)胞因子受體之一，且CXCL8mRNA的表達(dá)量與骨橋蛋白顯著相關(guān)，而這種蛋白也具有促血管形成的作用。Koji Harada等[20]在人口腔鱗狀細(xì)胞癌治療的研究中也涉及了CXCL8相關(guān)的血管形成抑制現(xiàn)象。

3 結(jié) 語

CXCR2及其配體在各種腫瘤血管形成中起到重要作用，而且其在各種腫瘤血管生成過程中的作用具有一致性。近年來，有關(guān)抑制腫瘤血管生成的靶向治療已經(jīng)成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)，腫瘤血管生成過程中的每一個環(huán)節(jié)都可能成為腫瘤治療的靶點(diǎn)，特別是針對CXCR2的靶向治療。與傳統(tǒng)的抗腫瘤放化療相比，采用靶向抑制腫瘤血管生成的藥物進(jìn)行治療，具有低毒、廣譜及不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)點(diǎn)。若與傳統(tǒng)的化療藥物聯(lián)合使用，可進(jìn)一步增強(qiáng)療效，且可減少放化療的劑量，增強(qiáng)治療效果，抗腫瘤血管生成的靶向治療已經(jīng)成為一個非常有潛力的治療手段[21]。Yihai Cao等[22]認(rèn)為，在不久的將來，抗腫瘤血管生成藥物在某些腫瘤疾病的治療中可能會顛覆傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，并發(fā)揮不可忽視的的作用。

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