我院2003～2008年30例干細胞移植患者術(shù)后早期抗感染藥應用分析

歐陽華，陳錦輝（1.廈門大學附屬中山醫(yī)院，廈門市361004；.廈門大學藥學系，廈門市361001）

干細胞移植作為一種治療惡性血液病的手段已日趨成熟，在移植前為殺滅異常增殖的白細胞，常給予化療及放療處理，患者免疫功能亦受到嚴重抑制。移植后早期（即造血抑制期），由于外周血白細胞數(shù)下降至極低限，患者極易出現(xiàn)感染，而此時移植的干細胞尚未開始發(fā)揮作用，任何部位的感染均可能導致嚴重的敗血癥而引起死亡，加上預處理后易并發(fā)口腔黏膜潰瘍、其他部位黏膜損傷以及鎖骨下靜脈導管的放置等因素，感染仍是干細胞移植后主要的并發(fā)癥和死亡原因之一。感染病原體可分為起始感染的病原體（細菌和病毒）和繼發(fā)感染的病原體（抗生素耐藥的細菌、真菌和病毒）。由于廣譜抗感染藥與免疫抑制劑的廣泛應用，更易引發(fā)菌群失調(diào)，誘發(fā)耐藥菌株。因此，了解干細胞移植患者術(shù)后早期抗感染預防和治療藥物的合理應用，對防治感染具有重要作用。鑒于此，筆者對我院2003～2008年30例干細胞移植患者術(shù)后早期抗感染藥的應用情況進行調(diào)查與分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來自我院病案室2003～2008年30例干細胞移植患者出院病歷及藥物信息庫系統(tǒng)。其中，男性16例，女性14例；年齡7～56歲，平均26.6歲；急性淋巴細胞白血?。ˋLL）12例，慢性粒細胞白血?。–ML）8例，急性粒細胞白血?。ˋML）3例，重型β地中海貧血2例，急性非淋巴細胞白血?。ˋNLL）1例，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）1例，急性早幼粒細胞白血病（APL）1例，急性粒-單核細胞白血病（ANUL-M5）1例，急性單核細胞白血?。∕5）1例。

1.2 方法

采用金額排序法分析抗感染藥應用情況，統(tǒng)計銷售金額排序列前10位的抗感染藥應用情況；統(tǒng)計干細胞移植患者的感染情況，并對病原菌進行分離培養(yǎng)。限定日劑量（DDD）采用世界衛(wèi)生組織（WHO）藥物統(tǒng)計方法合作中心推薦的DDD作為測定藥物利用的單位，DDD值根據(jù)《新編藥物學》（第16版）確定。用藥頻度（DDDs）＝總用藥量/該藥的DDD值，DDDs值越大，表明該藥的使用頻率越高。藥物利用指數(shù)（DUI）＝DDDs/總用藥時間，DUI＞1.0為用藥不合理，DUI≤1.0為用藥基本合理。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后感染情況

30例患者術(shù)后共有26例出現(xiàn)不同程度的感染，感染率達86.67%，11例出現(xiàn)2～3個部位的合并感染，其中呼吸道感染12例，口腔感染9例，泌尿系統(tǒng)感染8例，胃腸道感染4例，皮膚（包括肛周）感染3例，鎖骨下深靜脈置管感染1例，敗血癥1例。除1例因移植物抗宿主死亡外，其余治愈或好轉(zhuǎn)。

2.2 病原學檢查

對26例術(shù)后感染患者的血液、尿液、糞便、痰液及咽拭子進行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗。其中，11例患者有病原學證據(jù)，7例為單一感染，4例為混合感染。病原微生物的構(gòu)成統(tǒng)計見表1。

2.3 抗感染藥費用情況

30例患者術(shù)后早期抗感染藥總費用為327 598.23元。銷售金額排序列前12位的抗感染藥及占抗感染藥總費用的比例統(tǒng)計見表2。

2.4 抗感染藥應用情況

30例患者全部應用了抗感染藥，共53種。應用例/次排序列前10位的藥品統(tǒng)計見表3。23例患者聯(lián)合應用了抗感染藥，占全部病例的76.67%。總的藥物聯(lián)用達52例/次，其中二聯(lián)用藥38例/次，占73.08%；三聯(lián)用藥13例/次，占25.00%；四聯(lián)用藥1例/次，占1.92%。聯(lián)用情況統(tǒng)計詳見表4。

表1 11例患者檢出病原微生物構(gòu)成統(tǒng)計Tab 1 The constituent of pathogenic microorganisms from 11 cases

表2 抗感染藥銷售金額統(tǒng)計Tab 2 Consumption sum of anti-infective agents

表3 應用例/次排序列前10位的藥品統(tǒng)計Tab 3 Top 10 anti-infective agents in terms of utilization frequency

3 分析與討論

我院干細胞移植術(shù)后感染部位主要為呼吸道（12例）、口腔黏膜（9例）及泌尿系統(tǒng)（8例），這是因為預處理后皮膚黏膜層會不同程度地受損，皮膚黏膜破損、鼻咽及呼吸道成為病原菌入侵的主要途徑[1]。因此，在預處理中做好鼻咽、皮膚黏膜的保護對減少移植后早期感染有重要意義。由表1可見，檢出的感染病原體多為耐藥性細菌，移植后主要的革蘭陰性菌為大腸桿菌、克雷伯菌，而革蘭陽性菌常見為葡萄球菌、鏈球菌與腸球菌。這是因為目前真菌的鑒定主要依賴真菌培養(yǎng)，但等待培養(yǎng)結(jié)果時間較長，一般需要10 d左右，還存在培養(yǎng)結(jié)果陰性或假陽性，不能為臨床提供早期診斷的依據(jù)，故不能完全依賴真菌培養(yǎng)，需進行經(jīng)驗性治療[2]。值得注意的是，26例出現(xiàn)感染癥狀的患者中，僅11例檢出感染病原菌，細菌培養(yǎng)陽性率為42.31%，培養(yǎng)陽性率較低可能與預防性應用抗感染藥有關(guān)[3]。

表4 抗感染藥聯(lián)用情況統(tǒng)計Tab 4 Combined application of anti-infective agents

由表2可見，抗真菌藥伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑分別排在銷售金額排序列前12位的1、2、8位，除因為這3種藥價格比其它藥高外，還由于干細胞移植患者接受大劑量的放療、化療使中性粒細胞減少，免疫抑制劑及廣譜抗菌藥物的應用、導管的留置使真菌感染的幾率大大增加，而真菌感染病死率更是高達70%～90%[4]，因此抗真菌藥應用較多。念珠菌和曲霉菌是干細胞移植患者常見的致病菌，其中又以各種念珠菌感染最常見。伊曲康唑、氟康唑主要針對白色念珠菌感染，由于其價格適中，不良反應小，仍是目前最常用的預防性抗真菌藥，對非白色念珠菌及曲霉菌感染則無效。伊曲康唑由于其抗菌譜覆蓋了念珠菌及曲霉菌等臨床上常見的致病菌，毒副作用可耐受，在預防抗真菌治療中備受推崇，唯有其價格昂貴使許多患者難以承受[2]。排序列第3、4位的美羅培南與亞胺培南/西司他丁均屬碳青霉烯類抗生素，對革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌和多數(shù)厭氧菌具強大的抗菌活性，適用于肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等細菌所致的敗血癥、下呼吸道感染及復雜性尿路感染、腹腔感染等[5]。干細胞移植術(shù)后出現(xiàn)感染主要的革蘭陽性球菌是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），該菌對β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類藥大多耐藥，呈現(xiàn)多重耐藥[6]，這導致了平常較為常用的抗生素如β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、左氧氟沙星、阿米卡星等的應用例/次及銷售金額排名靠后。萬古霉素與利奈唑胺均可用于治療MRSA。利奈唑胺作為第1個用于臨床的新型唑烷酮類抗菌藥物，抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)合成的最早階段，而其它抗菌藥物抑制細菌蛋白質(zhì)合成的最后階段[7]。由于該藥獨特的抗菌機制，不僅與其它藥物無交叉耐藥性，而且對耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌等有較強的抗菌活性，是臨床上抗感染治療的重大突破，但其價格昂貴，臨床應用仍然受限。臨床上仍應首選萬古霉素作為耐藥革蘭陽性球菌的治療藥物，只有在確定為耐萬古霉素菌感染時，才考慮應用利奈唑胺。

表3中，排序列第1位的復方新諾明是目前磺胺類藥中抗菌最強、價格低廉的常用老藥，針對大量、長期應用免疫抑制劑造成免疫功能低下的患者極易感染的卡氏肺孢子蟲肺炎有很好的療效，同時也用于移植前的腸道預處理，故使用頻率較高。巨細胞病毒（CMV）感染是干細胞移植術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一，病死率極高，臨床上最常見的是CMV感染引起的間質(zhì)性肺炎，病死率高達90%[8]。目前，預防CMV感染的藥物主要有更昔洛韋與阿昔洛韋。更昔洛韋是比阿昔洛韋更廣譜、抗病毒作用更強的藥物，故臨床更常用更昔洛韋。本次調(diào)查中，更昔洛韋的應用例/次列第2位，用藥基本合理，但由于其有腎臟損害、骨髓抑制、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等副作用，部分患者改用阿昔洛韋來預防病毒感染。左氧氟沙星屬喹諾酮類藥，用于革蘭陰性桿菌所致下呼吸道感染，但由于喹諾酮類抗菌藥在我國臨床應用普遍，細菌耐藥率較高，需注意合理應用。表2中，排名靠后的青霉素類和頭孢類、喹諾酮類在表3的排名依然靠后，DDDs依然偏小，從另一方面說明干細胞移植患者因為免疫力低下，一旦發(fā)生感染往往是比較嚴重的，臨床常規(guī)應用碳青霉烯類抗生素或萬古霉素等強效廣譜抗菌藥物，這樣其它青霉素類和頭孢類抗生素的使用頻率就少了；再加上這些常用抗生素的種類較多，選擇余地大，臨床應用分散，所以排序較后。調(diào)查結(jié)果還顯示，應用例/次列前10位的抗感染藥中，除更昔洛韋、美羅培南、阿米卡星的DUI分別為1.05、1.24、1.06外，其它藥物的DUI均＜1.0，表明我院干細胞移植術(shù)后早期抗感染藥的應用基本合理。

聯(lián)合用藥的目的是利用藥物間協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而減少和降低藥物的毒性及不良反應，延遲和減少細菌耐藥性的發(fā)生[9]。由表4可見，76.67%的病例聯(lián)合應用了抗感染藥，抗感染藥聯(lián)用現(xiàn)象較多，配伍方式較繁雜，且預防性聯(lián)用情況較普遍。較為普遍的情況:抗細菌與抗真菌藥、抗病毒藥聯(lián)合應用，一方面是由于干細胞移植術(shù)后由于病情的特殊性，需要醫(yī)師經(jīng)驗性治療預防感染；另一方面，也反映了干細胞移植術(shù)后抗感染藥應用缺乏比較規(guī)范的指導，臨床對抗感染藥選用隨意性大、協(xié)同針對性不強、抗菌譜覆蓋重點不明確等問題?！犊咕幬锱R床應用指導原則》指出，單一藥物可有效治療的感染不需聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥通常采用2種藥物聯(lián)用，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅應用于個別情況[5]。表4中，三聯(lián)及三聯(lián)以上用藥占聯(lián)合用藥的26.92%，比例較大，應引起足夠重視。聯(lián)合用藥中還出現(xiàn)同類藥物重復應用的現(xiàn)象，如氟康唑+伊曲康唑聯(lián)用，這2種藥同屬三唑類抗真菌藥，聯(lián)用其療效不會呈累加作用，反而會出現(xiàn)不良反應。另外，《新編藥物學》（第16版）中指出，更昔洛韋不宜與亞胺培南/西司他丁聯(lián)用。這些現(xiàn)象都應引起臨床醫(yī)師注意。調(diào)查結(jié)果表明，我院在抗感染藥聯(lián)用方面存在不足之處，須加強監(jiān)管，盡量避免抗感染藥的不合理聯(lián)用。

干細胞移植患者術(shù)后早期免疫力低下，是感染的易感人群，具有發(fā)生率高、感染部位多、病原體復雜、感染的臨床癥狀和體征不典型等特點[10]。對干細胞移植患者進行預防性抗感染給藥是必須的。同時我們也應看到，由于長期、大量的廣譜抗感染藥應用，易引起體內(nèi)菌群失調(diào)與繼發(fā)耐藥性細菌、真菌及病毒感染發(fā)生。因此，對干細胞移植患者的感染在預防性給藥的同時，應根據(jù)病原學證據(jù)、患者實際情況與藥物代謝特點及時調(diào)整用藥，同時減少DUI＞1的藥物應用與多種抗感染藥聯(lián)用。

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