重癥顱腦外傷患者抗生素相關性腸炎的疾病負擔

李道佩，林小華（南方醫科大學附屬小欖人民醫院藥劑科，中山市 528415）

重癥顱腦外傷（Severe traumatic brain injury）為腦外科常見急危重癥之一，由于并發感染比例高，廣譜抗菌藥物的大量使用，抗生素相關性腸炎（Antibiotic associated colitis，AAC）時有發生。本文擬對某院近年來的重癥顱腦外傷患者進行回顧性調查，發現AAC，尋找AAC的誘發因素以及使住院費用增加的量化指標，并探討其預防和治療對策。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以使用了黃連素、洛哌丁胺、蒙脫石這些止瀉藥為信號，對2006～2009年收治的157例重癥顱腦外傷患者的病史進行研究，從中找出AAC的病例。

1.2 入選標準

1.2.1 觀察組（AAC組）入選標準。對每一個可能的AAC，均根據Naranjo評分表單獨進行評判，以判斷是否屬于AAC，具體見表1。臨床表現為使用廣譜抗菌藥物后出現腹痛、腹脹、發熱，繼之解多次大便均不成形甚至水樣、黏液膿血，部分可見偽膜。鏡檢可見紅細胞、膿細胞，部分見真菌生長，為白色假絲酵母菌。腸鏡檢查可見結腸黏膜散布淺表性潰瘍和出血點。需要鑒別以下疾病:缺血性腸炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、化學性結腸炎以及非甾體類抗炎藥和脊髓損傷引起的腸道潰瘍。格拉斯哥昏迷評分（GCS）評分≥8分。

1.2.2 對照組（非AAC組）入選標準。在以上157例內選擇對照組，要求未發生過AAC。按病情診斷、護理等級、入院時間、年齡、性別進行匹配，只有當上述指標與觀察組均相似的病例才選入對照組，觀察組與對照組的比例為1∶1[1]。

1.3 統計學方法

分析其臨床特點與抗菌藥物應用的關系，采用t檢驗和非參數秩和檢驗，應用SPSS 10.0進行統計學分析，規定P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 Naranjo評分表Tab 1 Naranjo scale

2 結果

2.1 病例的基本情況

共收集入選重癥顱腦外傷患者157例，其中有37例患者出現AAC，AAC的發生率為23.57%。把發生過AAC的37例患者作為觀察組，其中男性21例，女性16例，年齡18～65歲，平均（37.8±15.6）歲，GCS評分8～20分。另根據上述篩選標準選出37例未發生過AAC的患者作為對照組，其中男性22例，女性15例，年齡21～63歲，平均（39.6±13.4）歲，GCS評分8～20分。2組的手術、疾病的嚴重程度、護理等級、入院時間、年齡、性別均相似，基本情況具有可比性。

2.2 抗菌藥物使用情況及AAC對住院費用的影響

2組抗菌藥物使用情況比較見表2。

表2 2組抗菌藥物使用情況比較（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

表2 2組抗菌藥物使用情況比較（n＝37±s ）Tab 2 Comparison of the utilization of antibiotics between two group（sn＝37，±s ）

組別觀察組對照組P值使24.6±5.0 11.4±7.8＜0.05 13 11＞0.05 3.2±2.2 2.0±0.8＜0.05 31 19＜0.05 15 13＞0.05 17 7＜0.05 17 824±21 324 9 856±9 547＜0.05住院總費用/元73 541±46 724 38 579±28 572＜0.01

由表2可見，2組使用抗菌藥物的時間差異有統計學意義（P＜0.05）；2組使用抗菌藥物的類數差異有統計學意義（P＜0.05）；在使用抗菌藥物≤10 d的例數、使用限制性抗菌藥物種類方面2組差異均無統計學意義（P＞0.05）；2組住院總費用差異有統計學意義（P＜0.01）；2組藥費差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.3 AAC與抗菌藥物的使用

發生了AAC的重癥顱腦外傷患者使用抗菌藥物平均時間為（24.6±5.0）d，未發生AAC的重癥顱腦外傷患者使用抗菌藥物平均時間為（11.4±7.8）d，抗菌藥物使用時間長短與AAC發生密切相關（P＜0.01）；觀察組抗菌藥物使用的類數平均為（3.2±2.2），對照組使用抗菌藥物的類數平均為（2.0±0.8），抗菌藥物使用的類數與AAC發生密切相關（P＜0.05），見表2。有123例患者使用了2代或3代或4代頭孢菌素，有23例使用了半合成青霉素類，有17例使用了喹諾酮類。日使用量超過藥物說明書規定的常規劑量1.5倍為超量，抗菌藥物超量應用與AAC發生密切相關（P＜0.01），見表3。抗菌藥物超量應用和常量應用發生AAC的患者日劑量減半后7 d內癥狀好轉的前者31例，后者7例（P＜0.05）。

表3 抗菌藥物應用種類、劑量與AAC的關系Tab 3 Relationship of category and dosage of antibiotics with AAC

2.4 AAC的誘發因素

抗菌藥物不合理使用包括:使用劑量不合理、使用時間不合理、使用種類不合理等。為進一步闡明重癥顱腦外傷患者AAC的誘發因素，采用Logistic逐步回歸法，自變量分別為X1（年齡）、X2（性別:男＝0，女＝1）、X3（腹瀉前抗菌藥物使用時間）、X4（腹瀉前抗菌藥物使用種類）；因變量為Y（觀察組＝1，對照組＝2），得出回歸方程為P/（1－P）＝EXP（－0.586+0.058X3），式中P指SPSS軟件計算中的事件概率。比值比＝1.056，95%可信限（1.003，1.109）。腹瀉前抗菌藥物使用時間為AAC的唯一誘發因素，見表4。

表4 腹瀉發生之前2組抗菌藥物使用合理性比較Tab 4 Comparison of rational use of antibiotics between two groups before the occurrence of diarrhea

3 討論

目前已經知道AAC的優勢菌群有金黃色葡萄球菌、克雷伯桿菌、真菌（主要是念珠菌）、某些病毒等，但最為確定的是艱難梭菌。現已查明，除萬古霉素外，幾乎所有抗菌藥物都有可能誘發AAC[2]。AAC包括:（1）輕者:抗生素相關性腹瀉（Antibiotic associated diarrhea，AAD），由艱難梭菌引起者約占20%；（2）重者:假膜性腸炎（Pseudomembranous colitis，PMC），由艱難梭菌引起者占70%～95%。最嚴重的AAC可出現致死性腹瀉，病死率為10%～20%[3]。

AAC發生的危險因素包括抗菌藥物使用種類、抗菌藥物使用時間、手術類型、住院時間長短、是否有腸道疾病、是否存在免疫狀態低下、是否外傷、鼻飼等。

為預防和控制重癥顱腦外傷患者感染的發生、發展，臨床上經常長期、大量應用廣譜抗菌藥物，而細菌耐藥、二重感染、AAD、AAC等問題也隨之而來。由于AAC的復雜性和嚴重性，往往造成重癥顱腦外傷患者病情惡化。與一般患者不同，重癥顱腦外傷患者發生AAC的高危因素較多:（1）大量使用廣譜抗菌藥物及其聯合使用更加普遍；（2）高應激水平。嚴重創傷與有創治療等應激因素，可使胃腸道處于嚴重缺血、缺氧狀態，腸蠕動減弱，胃酸分泌下降，腸黏膜屏障受到破壞。

AAC是由于長期使用廣譜抗菌藥物而引起的一系列以腹瀉為主要表現的腸道菌群失調癥總稱。按嚴重程度不同，分為AAD、AAC和假膜性腸炎，臨床上常將三者混用或特指抗生素相關性腹瀉伴有結腸黏膜炎癥者[4]。與AAD患者停藥后好轉的特點不同，AAC患者停藥臨床表現并無明顯改善。而重癥顱腦外傷患者一旦發生AAC，后果往往比較嚴重，造成相當一部分重癥顱腦外傷患者病情急劇惡化。重癥顱腦外傷患者具有發生AAC易感性和病癥特殊性，需要臨床予以重視和必要的糾正治療。重癥顱腦外傷患者感染高發使抗感染治療成為關鍵，因無法完全停用抗菌藥物，故長期超量應用抗菌藥物與AAC高發密切相關[5，6]。

本文資料顯示，發生AAC的原因主要是不合理使用抗菌藥物，如手術后抗菌藥物使用時間過長、選用抗菌藥物不合理等。觀察組有22例不合理使用抗菌藥物（59.46%），對照組有8例不合理使用抗菌藥物（21.62%），2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

為防止發生AAC，最主要是避免不合理使用抗菌藥物。為此，應做到:（1）對重癥顱腦外傷患者進行全面檢查和病情評估；（2）合理使用抗菌藥物。根據病情變化和大便性狀改變，正確調整廣譜抗菌藥物劑量和給藥時間，避免長期和超量用藥。有研究表明，抗菌藥物的長期應用并不能降低重癥顱腦外傷患者的死亡率和并發癥發生率[7]；（3）針對顱腦手術常見細菌，使用抗菌譜相對專一的抗菌藥物以減少AAC的發生。有研究[8]表明，針對手術部位常見細菌，使用抗菌譜相對專一的抗菌藥物可以取得與廣譜抗菌藥物同樣的效果；同時還可以減少廣譜抗菌藥物/超廣譜抗菌藥物的使用與抗菌藥物聯合用藥造成的細菌耐藥性增加、菌群變化，降低患者的醫療費用。

治療已發生的AAC重癥顱腦外傷患者，不得完全停用抗菌藥物，否則會因停用抗菌藥物導致嚴重感染而死亡，但繼續使用原來的廣譜抗菌藥物又會加重患者的AAC。對此，應采取綜合性措施。有研究[9]發現，給予甲硝唑、蒙脫石散、乳酸菌素片保留灌腸，同時加用麗珠腸樂，可取得滿意效果。本組病例中29例使用甲硝唑治療、蒙脫石散、乳酸菌素片保留灌腸，同時加用麗珠腸樂有效，8例停用原來的抗菌藥物改用去甲萬古霉素治療后痊愈。

本文采用Logistic逐步回歸法，證實腹瀉前抗菌藥物使用時間為AAC的主要誘發因素。本文資料顯示，AAC使重癥顱腦外傷患者的藥費和住院總費用均顯著增加。重癥顱腦外傷患者AAC的發生與不合理預防性使用抗菌藥物密切相關，主要誘發因素是手術后抗菌藥物使用時間過長與選用抗菌藥物不合理。因此，為降低AAC的發生率，從而減少疾病負擔，應從合理使用抗菌藥物做起，按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》實施細則對抗菌藥物的使用進行管理和控制。

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