鄰硝基苯乙酸制備方法的研究進展

上官春軒，渠小峰，王鼎，王建龍

（中北大學化工與環境學院，山西 太原 030051）

鄰硝基苯乙酸制備方法的研究進展

上官春軒，渠小峰，王鼎，王建龍

（中北大學化工與環境學院，山西 太原 030051）

對以鄰硝基甲苯為原料合成鄰硝基苯乙酸的研究進行了綜述。分析和評價了各種合成方法的優缺點，并結合作者工作經驗對未來發展方向做出了分析。

鄰硝基苯乙酸；制備；有機中間體

鄰硝基苯乙酸及其衍生物是有機合成及藥品制造的重要中間體，也是很好的除草劑。工業生產上鄰硝基甲苯在甲苯硝化產物中比例最大但需求量卻沒有對硝基甲苯大，造成了其價格比較低。因此研究從鄰硝基甲苯合成鄰硝基苯乙酸有很大的實用價值和必要性。本文就以鄰硝基甲苯為原料合成鄰硝基苯乙酸的合成方法及其各種方法的優缺點作一綜述和分析。并且對近一步研究提出具體的建議，指出其發展趨勢。

1 制備方法

1.1 相轉移催化法

這種方法是目前工業上合成鄰硝基苯乙酸采用的方法。其具體過程為以鄰硝基甲苯為原料，先經溴化得鄰硝基溴芐，再與氰化鈉反應得鄰硝基苯乙腈，水解后即得鄰硝基苯乙酸[1]。另外太原理工的一篇專利中對這種方法進行了改進[2]：以鄰硝基芐氯和氰化鈉為原料，在聚苯乙烯固載的季銨鹽相轉移催化劑下，一步生成鄰硝基苯乙腈，然后加入NaOH水溶液使鄰硝基苯乙腈水解生成鄰硝基苯乙酸。其最高收率可以達到88%。

此后陳芬兒等[3]又提出了一種更加簡單的相轉移合成方法，其過程是：將41.2 g鄰硝基甲苯、30 g氫氧化鈉、0.5 g聚乙二醇-600、200 mL甲苯加熱攪拌回流1 h，通入二氧化碳至不吸收二氧化碳停止加熱。冷卻至室溫加入150 mL水，在60℃攪拌1 h后冷卻到室溫分出有機層。用濃鹽酸調節pH值到1-2，析出固體。過濾干燥的白色粉末53.3 g。其收率達到98%。此外又介紹了兩個實驗分別是以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，用氫氧化鉀替代氫氧化鈉，聚乙二醇-400替換聚乙二醇-600和以二甲基亞砜為溶劑的實驗二和用氫化鋰替代氫氧化鈉，聚乙二醇-1500替換聚乙二醇-600的實驗三。經過研究發現這種方法存在如下問題：在實驗一中，甲苯也發生了反應，生成大量黑色物質并且產率相當低遠沒有報道的98%。產物為膠狀固體無法分離。實驗二中，N,N-二甲基甲酰胺在堿性溶液中發生反應放出大量的氨氣使得合成鄰硝基苯乙酸的反應無法進行。實驗三中，二甲基亞砜可以和水以任意比混溶，無法分出有機層。通過空白實驗發現在長時間加熱回流后二甲基亞砜也部分發生了反應，并放出刺激性氣味的氣體。直接酸化混合溶液后通過薄層液相色譜分析發現并沒有產物生成，也有可能生成產物特別微量，通過這種方法無法分析出來。

相轉移催化法總體來說反應過程比較溫和，改進以后得率有所上升分離過程比較簡單適合工業化生產要求。但是它存在如下缺點：1）氰化鈉為劇毒品，應用不安全；2）反應步驟多收率低，雖然其改進后從鄰硝基芐氯合成鄰硝基苯乙酸收率最高可以達到88%，但是總體收率還是偏低，由此也帶來了嚴重的三廢問題；3）改進方法中使用的固載清洗處理過程復雜。4）相轉移催化劑除去比較困難，很難達到高純度要求，因此應用此法有一定局限性。另外陳芬兒等提出的合成方法有一定的參考價值，由于其工藝簡單、造價較低、沒有使用腐蝕性太強或危險的試劑，對設備要求不高并且生產過程比較環保，如果采用這種合成方法產率較高有很大的實用價值，比較適應工業化生產要求。

1.2 羧基化合成法

這種合成方法最早是G．P．Chiusoli等[4]提出在六甲基磷酰胺中，對硝甲苯在苯酚鈉的存在下能和二氧化碳進行羧基化反應并生成相應的對硝基苯乙酸，收率可達到50%。1986年林富欽等[5，6]介紹了羰基化合成鄰硝基苯乙酸的過程。其具體過程是將96 g苯酚鈉溶解于40 g氫氧化鈉水溶液中攪拌、加熱蒸除水分然后干燥備用。然后將7．5 g上述制成的苯酚鈉、2．2 g干燥的鄰硝基甲苯溶于20 mL干燥的二甲基亞砜，通入二氧化碳在60℃回流4 h。然后將反應混合物冷卻到室溫倒入50 g冰、40 mL濃鹽酸、60 mL乙醚的燒杯中分離出有機層，水層再用乙醚萃取五次。合并醚層用10%碳酸氫鈉萃取五次，然后酸化碳酸氫鈉層，再用乙醚萃取五次。合并醚層用水洗滌后蒸干。后用1:3的乙醇和水溶液重結晶就可以得到純的鄰硝基苯乙酸。

這種合成方法其苯酚鈉用量太大，在此基礎上又進行了一系列的研究[7～9]。如：采用苯并三唑、醇鈉、無水碳酸鹽等溶劑替代部分苯酚鈉；利用四丁基溴化銨為催化劑等方法來減少苯酚鈉的用量。

總體來說羧基化合成方法避免了使用劇毒性物質并且反應條件溫和。但是這種合成方法也有如下四個缺點決定了其工業化生產難度很大。1）要求絕對無水的條件。這種合成方法要求在絕對無水條件下進行如果有水的話得率會非常低甚至沒有產物，但是在反應中會生成水很難處理。在工業化生產上要達到絕對無水的條件非常困難。2）使用苯酚鈉為催化劑。在反應中使用苯酚鈉為催化劑，并且用量特別大，至少在物質的量比上是鄰硝基甲苯的2倍以上才可以。苯酚鈉又不穩定，通常是在5℃以下儲存或者溶解在乙醇中儲存。要在130℃的情況下真空干燥8 h，這樣干燥完成后苯酚鈉在真空度不高的情況下很容易失效。3）產品提純難度大。在實驗中會生成一種黑色雜質很難處理，在多次萃取后仍然無法分離。4）生產成本高且不安全。在萃取中使用了大量的乙醚致使生產成本提高，造成生產過程不安全。其使用的催化劑苯酚鈉造價也比較高。

1.3 先縮合后氧化法

美國專利3814755中提到了合成鄰硝基苯乙酸的方法[10]，其具體過程是將23 g金屬鈉分批加入300 mL無水乙醇溶液。每次1 g，反應放熱等冷卻到室溫在攪拌的情況下滴加135 mL草酸二乙酯和118 mL鄰硝基苯乙酸的混合溶液在1．5 h內滴加完后再回流1．5 h。當溫度降到60℃時加入500 mL水，水蒸氣蒸餾回收未反應的鄰硝基甲苯。蒸餾后液體用5 g活性炭吸收殘余的鄰硝基甲苯后過濾。用氫氧化鈉溶液把濾液的pH值調到8～9之間。然后升溫到30～40℃之間，在攪拌的情況下逐漸加入6%的雙氧水，同時不斷的用氫氧化鈉溶液進行測試，當反應液遇到氫氧化鈉溶液不變成黑色的時候就停止加入雙氧水。繼續反應一段時間，然后停止加熱。等反應液降低到室溫的時候加入5 g活性吸附雜質后過濾。濾液用鹽酸酸化，然后過濾出固體并且用100 mL水沖洗三次。然后用200 mL比600 mL乙醇水溶液重結晶可以得到81．3 g鄰硝基苯乙酸，收率達45%。

由于其收率比較低隨后又有一些改進這種方法的報道[11～13]。如：采用乙醇鉀替代乙醇鈉催化、采乙醚為溶劑、對合成的工藝進行優化、避免使用造價比較高的活性炭。

采用本合成方法避免使用苯酚鈉、乙醚等儲存保管困難的試劑，生產過程也比較綠色環保，但是這種合成方法也存在如下幾個問題：1）收率低。采用本合成方法其收率最高不足60%。收率偏低造成其造價也就明顯增加并且造成需要處理的有機物增加。2）使用了雙氧水不安全的試劑。雙氧水腐蝕性比較強對設備要求較高，并且安全性比較差。應用到工業化生產上有一定的困難。3）污染比較嚴重。由于采用了大量的有機物質使得后處理比較困難，并且造成嚴重的污染。

2 各種制備方法的改進方向

2.1 相轉移催化法的改進方向

相轉移催化法應考慮從以下方面來進行改進：1）改變其反應機理或找到替代品避免使用氰化鈉。可以考慮生成芐基后利用芐基為羧基的保護基來直接合成鄰硝基苯乙醛然后進一步氧化得到鄰硝基苯乙酸。也可以考慮采用其它毒性不是很大的物質來替代氰化鈉。2）優化分離條件。可以考慮使用適當的試劑在不破壞產物的情況下氧化相轉移催化劑從而使得分離比較容易，因為如果有相轉移催化劑存在使得產物分散在水相中很難分離。或者選擇加入一定的鹽來破壞相轉移催化劑的乳化作用。

陳芬兒等[3]所提到的方法其能否制備鄰硝基苯乙酸由于上述在實驗中遇到的種種問題值得研究。如果應用這種方法可以制備鄰硝基苯乙酸由于其工藝簡單、反應條件比較溫和、符合環保的要求，其必然有很大的應用價值。

這種制備方法建議從以下兩方面來進行研究：1）選擇比較合適的溶劑。首先所選擇的溶劑必須不和參加反應的物質進行反應，并且要保證其在高溫回餾時也不發生反應。其次溶劑的粘度和極性必須符合反應的要求。再次沸點必須達到反應的溫度要求。2）尋找適當的分離方法。由于使用了相轉移催化劑亦造成分離困難，因此也應該使用以上建議的方法來改進。

2.2 羧基化合成法的改進方向

羧基化合成方法如果要應用到生產上應做如下改進：1）找到苯酚鈉的替代品。由于苯酚鈉制備和儲存特別是儲存比較困難，因此有必要找到一種和苯酚鈉有同樣作用的試劑替代。可以嘗試使用醇鈉或其他試劑配合使用來活化鄰硝基甲苯使其生成芐基以便進一步反應。2）改變反應條件，使得其對無水條件要求不高。可以嘗試在反應時加入無水氯化鈣之類的干燥試劑使其可以吸收反應生成的水分、選擇不需要特別干燥的方法。從而降低前期的干燥要求并且放松嚴苛的反應要求使得其適應工業化生產要求。3）簡化后處理。尋找一種比較簡單的后處理方法來提純，避免使用乙醚這種易燃易爆的試劑、加強提純的效果。可以選擇在鹽酸酸化后蒸干溶劑，固體用水沖洗出去氯化鈉，再次溶于堿性溶液過濾出去有機物，再次酸化過濾后得到較純的鄰硝基苯乙酸。

2.3 先縮合后氧化法的改進方向

先縮合后氧化法是目前比較適合工業化生產的方法。但是這種合成方法也應該有如下改進：1）避免使用雙氧水。由于雙氧水腐蝕性強、應用和儲存不安全等特點，使得對生產設備和生產安全條件提出更高的要求。因此必須找到一種可以替代雙氧水的試劑來進行氧化。建議可以使用雙氧水和其他試劑配合使用來進行氧化或改變工藝條件來進行氧化。2）提高收率，如果收率低必然使得生產造價提高并對后處理造成麻煩。因此建議進一步優化工藝條件。對反應的每個階段都進行檢測使得反應盡可能的完全，從而提高收率降低污染和浪費。

3 結語

羧基化合成方法收率高、先縮合后氧化的方法其工藝簡單易行、相轉移催化兼有二者優缺點，目前這三種方法都還存在各自的缺陷。隨著研究的深入和現代合成技術的發展相信可以找到一種把三者結合起來的簡單易行、所用試劑安全方便、對環境危害小的新方法新工藝。這種合成方法必然既能適應工業化要求又符合現代化環保的要求。

［1］ 蔡可迎，魏賢勇.氧化吲哚的綠色合成工藝研究[J].應用化學，2006，35（5）：339-341.

［2］ 李文英，田青平，馮杰，謝客昌.鄰硝基苯乙酸及相轉移催化合成[P].CN03112534.4,2003.

［3］ 陳芬兒，戴慧芳，陳旭翔，匡云艷.雙氯芬酸納的合成方法[P]. CN200410018505.7，2004.

［4］ G.P.Chiusoli,G.Bottaccio,C.Venturello.Direction of addition and effect of substituents in the reactions of allylic halides with alkynes and nickel carbonyl[J].Elsevier Science Ltd,1965,28:44-51.

［5］ 林富欽，付建龍.常壓羧基化合成硝基苯乙酸方法[P]. CN85104930A.1986.

［6］ 林富欽，付建龍.硝基苯乙酸新合成方法研究 [J].化學試劑，1988，10（3）：196-197.

［7］ 林富欽，李曉如.硝基苯乙酸合成方法改進 [J].化學試劑，1992，14（3）：186.

［8］ Fu Jianlong.Synthesis of nitrophenylacetic acids from nitrotoluenes [J].Journal of south china university of technology(Natural Science), 1994,22(5):66-71.

［9］ 李曉如，林富欽.改進羧基化試劑合成硝基苯乙酸[J].湘潭大學自然科學學報，1991，13（3）：66-69.

［10］Takayuki Naito,Tokyo,Jun Okumura,Hajime Kamachi.7-(a-amino methylphenylacetamido)-3-(tetrazolo[4,5-b]pyridazin-6-ylthio -methyl)-3-cepthem-4-carboxylic acid[P].US3814755,1974:7-8.

［11］楊藝紅，向建敏.鄰硝基苯乙酸及其酯的合成研究[J].湖北化工，1995，4：10-11.

［12］Amy M.Bunker,Jeremy J.Edmunds,Kent A.Berryman,Donnelle M. 1,3-diaryl-2-carboxyindoles as potent non-peptide endothelin antagonists[J].Elsevier Science Ltd,1996,10:1061-1066.

［13］杜貴英.對硝基苯乙酸和鄰硝基苯乙酸的合成研究[J].山東化工，1998，1:18-21.

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10.3969/j.issn.1008-1267.2010.01.003

TQ246.1+6

A

1008－1267（2010）01-0009－03

2009-10-09

上官春軒，男，碩士研究生，主要從事有機中間體合成及分離研究。