慢性心力衰竭藥物治療研究進展*

李宇琛

(天津市海河醫院,天津 300350)

慢性心力衰竭(CHF)是各種病因所致心臟疾病的終末階段,也是最主要的死亡原因。隨著人口老齡化,CHF發病率逐年增高,年存活率與惡性腫瘤相仿,已成為主要的公共衛生問題[1]。近年來對其病理生理機制的研究和臨床治療取得了重要進展。目前,CHF治療模式以謀求改善神經內分泌異常、減少心室重構及阻斷惡性循環為主?，F就近年來 CHF的藥物治療情況作一概述。

1 正性肌力藥研究進展

臨床常用的西地蘭、米力農、氨力農等正性肌力藥物,盡管可在短期內改善患者的充血癥狀,但幾項大規模的臨床試驗均表明其無助于改善心力衰竭(心衰)患者的預后。

左西孟旦[2]是一種新型鈣離子增敏劑,RUSSLAN試驗對左西孟旦治療急性心肌梗死后失代償性心力衰竭的安全性進行了研究,結果表明,其治療心力衰竭效果好,且不良反應小,主要為低血壓、心動過速、血紅蛋白減少和低鉀血癥。Silva-Cardoso等[3]評價了左西孟旦靜脈給藥對急性心力衰竭患者的有效性及安全性。試驗為多中心、隨機與前瞻性研究,選擇 129例患者,靜脈注射左西孟旦 10μg/kg?min-1,注射 10min后,其后以 0.05～0.2μg/kg?min-1靜脈滴注維持 24 h。結果顯示,給左西孟旦后 1d和 5d有效率分別為80.6%和 79.7%,用藥后 6個月內因心力衰竭住院日數較用藥前顯著下降(P＜0.01)。

鹽酸椒苯酮胺(PPTA)是中國自主研發的鈣增敏劑類強心藥及心肌保護劑,具有完全自主知識產權,目前已完成 127例Ⅰ期臨床試驗。Ⅰ期臨床試驗共 16個組,觀察了健康受試者對 PPTA的耐受性及藥物代謝特點。結果顯示,該藥的人體耐受性良好,臨床藥代動力學特征與臨床前實驗一致。臨床前研究發現,其具有良好的保護受損心肌、增強心功能并降低心肌耗氧量的雙重作用;可增加心肌收縮蛋白對 Ca2+的敏感性,而不增加心肌細胞內 Ca2+濃度,甚至有抗 Ca2+超載作用,無致心律失常的危險;可通過開放血管平滑肌細胞鈣敏感鉀離子通道產生舒張血管作用;藥物代謝快,不會在體內積蓄[4,5],目前國內外尚無同類藥物。

2 新型利尿劑研究進展

利鈉肽(natriureticpeptide,NP)系統由數種 NP組成,其中最重要的是心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽(BNP)。ANP和 BNP均具有利鈉、利尿、擴張血管和減輕前負荷作用,此外,還可抑制腎素分泌,減少血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮釋放,降低交感神經活性,CHF患者血漿 NP水平比正常明顯增高,但實際上仍呈相對缺乏。奈西立肽(nesiritide)是基因重組 BNP(rhBNP),具有與 BNP相似的氨基酸序列和空間結構,產生的生物學效應與 BNP相同。奈西立肽長期用于慢性心力衰竭,患者安全性與耐受性較好,與標準治療相比,BNP治療組患者醫院外生存時間更長[6]。

精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑[7,8],也稱抗利尿激素(ADH),是一種非肽類激素,由腦垂體后葉分泌,主要作用為維持血漿滲透壓,通過腎臟排泄游離水進行調控。根據研究報道,服用 AVP受體拮抗劑Tolvaptan后可增加游離水排泄和血漿滲透壓,升高低鈉血癥患者的血鈉水平,并能減輕體質量和瘀血癥狀;心衰患者服用另一種 AVP受體拮抗劑Conivaptan后肺毛細血管楔壓和右房壓力降低,心率和血壓無明顯改變。至于 AVP受體拮抗劑的長期療效、安全性及與其他利尿劑合用的療效有待進一步的臨床試驗。

3 改善左室重構及神經內分泌異常的藥物

3.1 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)[9]AHA/ACC的治療指南和國內的治療建議均將 ACEI作為CHF的首選藥物。心衰的治療對策主要是抗重塑效應。ACEI不但具有一般血管擴張劑的降低心臟負荷,減少平滑肌細胞增生、肥厚與遷移作用,而且能調節神經內分泌的異常,已有較多研究證實用于 CHF治療有效。

3.2 AngⅡ受體阻滯劑[10]AngII受體阻滯劑有阻滯AngII受體的作用,與 ACEI治療作用相似的 AngⅡ受體阻滯劑具有潛在的心力衰竭藥物治療價值。理論上ACEI和 AngⅡ受體阻滯劑聯用對腎素 -血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統應該起到更強的阻斷作用,但ONTARGET研究[11]證實,二者聯用可能產生嚴重副作用,對患者預后產生不良影響。

3.3 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑的主要治療作用為延緩和逆轉心室功能不全和心力衰竭的進展,降低 CHF的猝死率。該藥改善心室功能的作用需數月才能充分顯示出來,而降低猝死的作用出現較快。β-受體阻滯劑 3個重要的臨床試驗 CIBISII、MERIT-HF和 COPERNI-CUS研究證實,β-受體阻滯劑能改善患者的心功能,目前選擇性 β1-受體拮抗劑比索洛爾(bisoprolol)、美托洛爾(metoprolol)和非選擇性 β-受體拮抗劑卡維地洛(carvedilol)應作為心力衰竭的標準治療藥。在心力衰竭代償早期盡早使用 β-受體拮抗劑,有助于改善心力衰竭患者的預后[12]。

3.4 醛固酮受體拮抗劑 ACEI對醛固酮的抑制作用是暫時和不完全的。心力衰竭患者經 ACEI治療一段時間后,血醛固酮濃度重新升高,稱為醛固酮逃逸現象,此時只有加用醛固酮受體拮抗劑才能對抗醛固酮的有害作用。有試驗顯示,急性心肌梗死后左室功能不全患者在服用 ACEI和 β-受體阻滯劑的基礎上加用新型醛固酮受體拮抗劑依普利酮(eplerenone)可明顯降低所有原因的病死率和心血管病死率[13]。

3.5 內皮素受體拮抗劑 內皮素(ET)-1為縮血管肽類,由血管平滑肌細胞合成,其主要作用為維持肺循環血管阻力。CHF患者血 ET-1水平增高,為形成周圍血管阻力增高的重要因素之一,且可促使心室功能減退和液體潴留。CHF患者血 ET-1水平與心衰癥狀和血流動力學惡化程度呈正相關,為患者預后的重要指標之一。因此,ET-1受體也成為心衰治療的靶點。當前用于臨床的 ET-1受體拮抗劑有波生坦(bosentan)和達洛生坦(darusentan)。動物實驗和臨床試驗顯示兩者的療效相似,波生坦和達洛生坦都能改善心衰動物的血流動力學,防止左室擴張和肥厚,增加鈉排泄,甚至可改善生存率。但在 ENABLE研究中發現,低劑量波生坦與安慰組相比,未能有效降低心力衰竭患者的病死率和住院率,且治療早期有加重心力衰竭的傾向,可能與早期的水鈉潴留有關[14]。

3.6 他汀類藥物(statins) 即羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,除了可以降低血脂,減少動脈粥樣硬化的發病率與病死率外,還對心血管有多重效應,主要生物學效應有：抑制炎性細胞因子的產生;改善內皮細胞功能,增加 NO合成;抗氧化作用;抑制 AngII介導的心肌肥厚與纖維化[15]。

4 其他正在研究的藥物

4.1 腫瘤壞死因子[16]CHF患者血中炎性細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)等含量顯著升高,而且 TNF表達水平與心衰嚴重程度直接相關。近年來發現P75TNF受體融合蛋白可阻止 TNF與受體相結合,具有特異的抗 TNF作用。可溶性 TNF-α受體拮抗劑依那西普(etanercept)和 TNF-α單克隆抗體英利昔單抗(in-flixmiab)可以有效地改善心功能。

4.2 促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO) 多項研究表明,EPO在保護心肌細胞,改善心功能方面有一定作用,尤其是缺血 -再灌注所引起的損傷,這種作用可能與 EPO通過其受體活化 JAK/STAT和 MARK等多種細胞信號通路有關。Li等[17]動物實驗表明,EPO能夠減少抗腫瘤藥物阿霉素(doxorubicin)介導的心肌細胞萎縮變性、心肌纖維化和炎性細胞浸潤;環氧化酶 -2(COX-2)在心肌細胞中表達也相對下調;更未出現阿霉素介導的細胞凋亡、TNF-α和轉化生長因子 -β1(transforminggrowthfactor-β1,TGF-β1)表達增加現象。但是,EPO對于已處于心力衰竭慢性階段的心功能不全效果不佳。

4.3 甲狀腺激素 國內外均有研究表明[18],CHF患者大多存在三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平和游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低,且 T3的降低程度可能與 CHF的嚴重程度密切相關,而對一些 T3降低的CHF患者小劑量使用甲狀腺激素進行補充治療取得了較好的療效。與此同時,很多學者認為 CHF在常規治療基礎上用小劑量甲狀腺素短程治療,有利于糾正難治性心衰,縮短病程,是治療難治性 CHF的一條新途徑。目前常用的制劑有：L-甲狀腺激素(L-T4)、3,5-二碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素片。

4.4 生長激素(GH) 近年應用 GH治療 CHF的研究[19]越來越引起人們的關注,可望為 CHF的藥物治療提供更合理的方法。動物實驗結果顯示,補充生長激素后,心肌細胞的肌動蛋白和肌凝蛋白的橫橋數量增多,收縮蛋白對鈣離子的敏感性增加,在肌小節收縮中有更多的鈣離子參與。心臟的這些代償性變化可能使其收縮狀態更為有效。

新型藥物開發為 CHF的臨床治療帶來了新的希望,但這些新型藥物的長期療效及其對于患者長期預后的影響還不很清楚。相信隨著新型藥物的不斷開發與大規模臨床研究進一步深入,CHF的治療必將迎來新的階段。

1 FonarowGC,AbrahamWT,AlbertNM,etal.InfluenceofBeta-BlockerContinuationorWithdrawalonOutcomesinPatientsHospitalizedWithHeartFailure：FindingsFromtheOPTIMIZE-HFProgram.J AmCollCardiol,2008,52(3)：190

2 BerghCH,AnderssonB,Dahlstro¨mU,etal.Intravenouslevosimendan vs.dobutamineinacutedecompensatedheartfailurepatientsonbetablockers.EurJHeartFail2010,12(4)：404

3 Silva-CardosoJ,FerreiraJ,Oliveira-SoaresA,etal.Effectivnessand safetyoflevosimendaninclinicalpractice.RevPortCardiol,2009,28(2)：143

4 李茹冰,萬華印,鄧鳳君,等.心血管創新藥鹽酸椒苯酮胺.中國藥理學會藥學監護專業委員會第一屆第四次學術研討會論文摘要匯編.北京：中國藥理學會,2008.44

5 牟英,孟志云,竇桂芳.椒苯酮胺在比格犬體內的藥代動力學研究.中國血液流變學雜志,2006,16(3)：338

6 YancyCW,KrumH,MassieBM.,etal.SafetyandEfficacyofOutpatientNesiritideinPatientsWithAdvancedHeartFailure：Resultsofthe SecondFollow-UpSerialInfusionsofNesiritide(FUSIONII)Trial.CircHeartFail,2008,1(1)：9

7 UdelsonJE,OrlandiC,OuyangJ,etal.AcuteHemodynamicEffectsof Tolvaptan,aVasopressinV2ReceptorBlocker,inPatientsWithSymptomaticHeartFailureandSystolicDysfunction：AnInternational,Multicenter,Randomized,Placebo-ControlledTrial.JAmCollCardiol,2008,52(19)：1540

8 BlairJE,ZannadF,KonstamMA,etal.ContinentalDifferencesin ClinicalCharacteristics,Management,andOutcomesinPatientsHospitalizedWithWorseningHeartFailure：ResultsFromtheEVEREST(EfficacyofVasopressinAntagonisminHeartFailure：OutcomeStudywith Tolvaptan)Program.JAmCollCardiol2008,52(20)：1640

9 JessupM,AbrahamWT,CaseyDE,etal.2009FocusedUpdateIn corporatedIntotheACC/AHA2005GuidelinesfortheDiagnosisand ManagementofHeartFailureinAdults.J.Am.Coll.Cardiol,2009,53(15)：e1

10 TacconelliE,AngelisGD,CataldoMA,etal.AntibioticUsageand RiskofColonizationandInfectionwithAntibiotic-ResistantBacteria：a HospitalPopulation-BasedStudy.Antimicrob.AgentsChemother,2009,53(10)：4264

11 TheONTARGETInvestigators.Telmisartan,Ramipril,orBothinPatientsatHighRiskforVascularEvents.N.EnglJMed,2008,358(15)：1547

12 MaurerMS,BernsteinJD,RumbargerLK,etal.MechanismsUnderlyingImprovementsinEjectionFractionWithCarvedilolinHeartFailure.CircHeartFail,2009,2(3)：189

13 ZannadF,McMurrayJJ,DrexlerH,etal.Rationaleanddesignofthe EplerenoneinMildPatientsHospitalizationAndSurvIvalStudyinHeart Failure(EMPHASIS-HF).EurJHeartFail,2010,10(5)：1093

14 IversenK,JensenAS,JensenTV,etal.Combinationtherapywith bosentanandsildenafilinEisenmengersyndrome：arandomized,placebo-controlled,double-blindedtrial.EurHeartJ,2010,31(9)：1124

15 DesaiH,AronowWS,TsaiFS,etal.StatinsReduceAppropriateCardioverter-DefibrillatorShocksandMortalityinPatientsWithHeart FailureandCombinedCardiacResynchronizationandImplantableCardioverter-DefibrillatorTherapy.JournalofCardiovascularPharmacology andTherapeutics,2009,14：176

16 CatapanoG,PedoneC,NunziataE,etal,Nutrientintakeandserum cytokinepatterninelderlypeoplewithheartfailure.EurJHeartFail,2008,10(4)：428

17 LiL,TakemuraG,LiY,etal.Preventiveeffectoferythropoietinoncardiacdysfunctionindoxorubicin-inducedcardiomyopathy.Circulation,2006,113(4),535

18 ColettaAP,ClarkAL,ClelandJG.Clinicaltrialsupdatefromthe HeartFailureSocietyofAmericaandtheAmericanHeartAssociation meetingsin2008：SADHART-CHF,COMPARE,MOMENTUM,thyroidhormoneanaloguestudy,HF-ACTION,I-PRESERVE,β-interferonstudy,BACH,andATHENA.EurJHeartFail,2009,11(2)：214

19 ClelandJG,ColettaAP,ClarkAL.ClinicaltrialsupdatefromtheA-mericanCollegeofCardiology2009：ADMIRE-HF,PRIMA,STICH,REVERSE,IRIS,partialventricularsupport,FIX-HF-5,vagal stimulation,REVIVAL-3,pre-RELAX-AHF,ACTIVE-A,HFACTION,JUPITER,AURORA,andOMEGA.EurJHeartFail,2009,11(6)：622